224789-15-5/瓦地那非二鹽酸鹽的說明書

背景及概述^[1-3]

自從1998年磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑西地那非開始治療勃起功能障礙(ED)以來，對于PDE5抑制劑的開發(fā)與研究不斷深入，以期發(fā)現(xiàn)選擇性更高、療效更強、不良反應更小的PDE5抑制劑，為更多的不同類型的ED患者提供更加安全、有效的治療手段。鹽酸伐地那非（瓦地那非）是由德國Bayer公司于2001年新研制出一種高選擇性磷酸二酯酶V(PDE5)抑制劑，是一個治療男性勃起功能障礙(ED)的安全、有效的口服藥物。

鹽酸伐地那非（瓦地那非）是PDE5抑制劑藥物，它的作用機制是：PDE5是人陰莖海綿體中的主要cGMP水解酶，當性刺激過程中NO被釋放后，并激活可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶，導致環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)形成，對PDE5的抑制可提高陰莖內cGMP的水平，從而增強內源性NO的作用，導致陰莖勃起?？诜^對生物利用度為15％，可被迅速吸收，血漿清除半衰期約為4～5h，與傳統(tǒng)的Sildenafil相比較，Vardenafilhydrochloride具有用量小、起效時間快、副作用小、持續(xù)時間長、且水溶性好等優(yōu)點。無論是在一般ED人群中還是在難治性ED人群中，無論是在短期還是長期應用中，鹽酸伐地那非（瓦地那非）均具有良好的安全性和耐受性。

作用機制^[2]

在性刺激過程中，陰莖海綿體中的神經元和血管內皮細胞釋放一氧化氮(NO)，并激活可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶，導致環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)形成。隨后激發(fā)一系列的生化反應，最后引起陰莖動脈平滑肌松弛。血管張力的下降導致陰莖血流量增加和海綿體組織脹大。脹大的海綿體組織壓迫海綿體和白膜之間的靜脈，使海綿體內血液流出量減少和海綿體內壓力升高，導致陰莖勃起。PDE5是能夠水解第二信使cGMP的環(huán)核苷酸水解酶家族中的一員，已知共有11種PDE，PDE5是人陰莖海綿體中的主要cGMP水解酶。

藥代動力學特點^[2]

1. 吸收與分布　伐地那非（瓦地那非）口服后迅速吸收，某些男性服藥后15min即可達到最大血藥濃度。90%的男性，空腹服藥后30～120min(中位數(shù)時間：60min)達到最大血藥濃度。在推薦劑量范圍內(5～20mg)，AUC和Cmax幾乎隨劑量成比例增加。盡管口服伐地那非（瓦地那非）基本上可以被完全吸收，但由于大部分經過首過代謝，10mg伐地那非（瓦地那非）的平均絕對生物利用度約為15%.

伐地那非（瓦地那非）及其主要代謝產物(M1)與血漿蛋白結合緊密(93.3%～95.3%)，主要與血清白蛋白結合。伐地那非（瓦地那非）的平均穩(wěn)態(tài)分布容積為208L，表明其在組織內分布廣泛。伐地那非（瓦地那非）及M1與血漿蛋白的結合率與藥物的總濃度無關。對健康受試者的研究顯示，服藥90min后精液中伐地那非（瓦地那非）含量平均為服藥劑量的0.00012%。

2. 代謝與消除　伐地那非（瓦地那非）主要由細胞色素P450(CYP)3A4代謝，CYP3A5及CYP2C對其代謝也起一定作用；伐地那非（瓦地那非）去乙基化產生M1(主要循環(huán)代謝產物)。M1也具有藥理學活性，其活性約占伐地那非（瓦地那非）藥物功效的7%。伐地那非（瓦地那非）10～40mg在ED男性(年齡22～59歲)中的平均半衰期為3.94～4.79h。總清除率為56L/h。伐地那非（瓦地那非）服用劑量的91%～95%以代謝產物的形式隨糞便排出，另有約2%～6%以代謝產物從尿中排出。

臨床應用^[4]

男性勃起功能障礙。

禁忌證^[4]

服用硝酸鹽類或一氧化氮供體治療的患者及對本品過敏者。

注意事項^[4]

(1)下列情況慎用：嚴重肝病、需透析的終末期腎病、低血壓(靜息收縮壓<90mmHg)、6個月內患有腦卒中或心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、家族退行性眼部疾病等。(2)長QT綜合征患者和服用Ⅰa或Ⅲ類抗心律失常藥的患者(如奎尼丁、普魯卡因胺、胺碘酮等)應避免用本品。(3)輕度、中度或重度腎損害的患者均無需進行劑量調整。(4)避免和HIV蛋白激酶抑制劑印地那韋、利托那韋和伐地那韋同時使用，因兩者都是強CYP3A4抑制劑。

用法用量^[4]

推薦開始劑量為10mg，在性交之前大約25～60分鐘(4～5小時也可)服用。根據(jù)藥效和耐受性，劑量可增至20mg或減至5mg。最大推薦劑量一日20mg。一日1次。

不良反應^[4]

頭痛、面色潮紅、消化不良、惡心、眩暈、鼻炎、面部水腫、光過敏反應、背痛、肝功能異常、GGT升高、肌酸激酶升高、肌痛、嗜睡等。視覺異常、陰莖異常勃起癥(包括勃起延長或疼痛)。心絞痛、低血壓、心肌缺血、體位性低血壓、昏厥等。

制備^[1]

(1)將10.04gD，L-丙氨酸加入由丙酮56ml與水92ml配成的混合溶劑中，再加入6.24g氫氧化鈉，之后向其中滴加18ml9mol/L氫氧化鈉溶液與13ml正丁酰氯，在0～8℃維持反應1.5小時，用鹽酸調節(jié)反應液至pH＝1，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到2-丁酰氨基丙酸(產物1)13.66g，其收率為76.2％。

(2)將步驟(1)得到的產物2.0g溶于13ml四氫呋喃中，加入0.06g4-N，N二甲基吡啶，再加入3.2g吡啶，攪拌，在0℃慢慢滴加草酰氯單乙酯，油浴回流3小時，過濾，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到3-丁酰胺基-2-氧代-丁酸乙酯(產物2)1.90g，其收率為70.3％。

(3)將1.22g2-乙氧基苯甲脒鹽酸鹽溶于5ml甲醇中，滴加0.375ml水合肼，室溫下攪拌，反應30分鐘，加入1.30g產物2溶于10ml甲醇的溶液，回流2小時，過濾，旋蒸出甲醇，剩余物用50ml二氯甲烷萃取、水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，用無水乙醚分散，抽濾，得到N-(1-(3-(2-乙氧丙基)-4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-三氮-6-基)乙基)丁酰胺(產物3)1.24g，其收率為62.3％。

(4)將1.2g產物3溶于15ml醋酸中，加入3.2ml三氯氧磷，油浴溫度為120℃，回流反應2小時，將醋酸蒸除，用飽和碳酸氫鈉溶液調節(jié)水相pH＝7，抽濾，得到2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]-三氮-4-酮(產物4)0.92g，其收率為81.4％。

(5)將0.69g產物4溶于2ml濃硫酸中，室溫下攪拌，反應12小時，投入飽和冰食鹽水中，過濾，得到4-乙氧基-3-(3，4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑[1，5-f][1，2，4]三氮-4-酮)苯磺酸(產物5)0.72g，其收率為83.7％。

(6)將0.35g產物5溶于1ml二氯甲烷中，加入1g二氯亞砜和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，反應8小時，減壓蒸餾，除去二氯亞砜，加入0.5gN-乙基哌嗪，反應5小時，用二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，得到2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺?；?苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮(產物6)0.38g，其收率為88.3％。

(7)將0.3g產物6溶于0.5ml濃鹽酸中，加入12∶1(v/v)丙酮和水混合溶劑1ml，回流反應5小時，冷卻，得到2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺?；?苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮單鹽酸鹽固體(產物7)0.31g，其收率為88.5％。

主要參考資料

[1] 有關拜耳公司生產的瓦地那非的最新資料

[2] 伐地那非（瓦地那非）的藥效學和藥代動力學

[3] CN200710099435.6一種鹽酸伐地那非（瓦地那非）的合成方法

[4] 北京地區(qū)醫(yī)療機構處方集·西藥分冊