224789-15-5/鹽酸伐地那非片在制備治療肺動(dòng)脈高壓藥物中的應(yīng)用

背景技術(shù)：

鹽酸伐地那非片，商品名：艾力達(dá)，是經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)的治療男性陰莖勃起功能障礙的藥物。主要成分為鹽酸伐地那非，化學(xué)名為：2_[2-乙氧基-5-4-(乙基-哌嗪-1-磺胺基）-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f]-[1，2，4]三聯(lián)氮_4 _酮單鹽酸鹽，淺橙色至暗橙色薄膜衣片。鹽酸伐地那非通過抑制人體陰莖海綿體內(nèi)降解cGMP的磷酸二酯酶5型（TOE5)，增加性刺激作用下海綿體局部內(nèi)源性一氧化氮的釋放，從而增強(qiáng)性刺激的自然反應(yīng)，在臨床廣泛應(yīng)用治療男性陰莖勃起功能障礙。但對于肺血管疾病和肺動(dòng)脈高壓的治療作用目前尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供鹽酸伐地那非片在制備治療肺動(dòng)脈高壓藥物中的應(yīng)用，所述的這種鹽酸伐地那非片在制備治療肺動(dòng)脈高壓病的藥物中的應(yīng)用要解決現(xiàn)有技術(shù)中治療肺動(dòng)脈高壓藥物效果不佳的技術(shù)問題。

本發(fā)明提供了鹽酸伐地那非片在制備治療肺動(dòng)脈高壓藥物中的應(yīng)用。

由于鹽酸伐地那非片是一種進(jìn)口的藥物，由德國拜耳醫(yī)藥保健股份公生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊證號：5mg ：H20050588,10mg ：H20050589, 20mg(I 片 / 盒，2 片 / 盒）：H20050590,20mg(4片/盒）：H20060315。所以在此不再贅述。

本發(fā)明和已有技術(shù)相比，其效果是積極和明顯的。本發(fā)明通過一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)，給予鹽酸伐地那非片干預(yù)治療，明確了鹽酸伐地那非片對于肺血管的作用。鹽酸伐地那非片可增加肺動(dòng)脈高壓患者6分鐘步行距離，降低平均肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力，改善心輸出量和心功能分級，減少臨床惡化事件的發(fā)生率。鹽酸伐地那非片5mg，2次/日，可改善肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)耐量和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并且安全性耐受性良好。

具體實(shí)施方式：

一、對象與方法

1.1入選對象

入選WHO心功能分級II和III級,6分鐘步行距離（6-minute walking distance,6MWD) 150至550米之間的肺動(dòng)脈高壓患者，完成24周隨訪。入選對象包括：特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH)、結(jié)締組織相關(guān)肺動(dòng)脈高壓（CTD-PAH，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、混合性接地組織病）、修補(bǔ)后的先心病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓（經(jīng)皮或手術(shù)修補(bǔ)后3年）。

1. 2入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

接受口服鹽酸伐地那非片治療并完成基線與12周隨訪兩次右心導(dǎo)管檢查的IPAH、CHD-PAH和CTD-PAH患者。肺動(dòng)脈高壓的診斷均根據(jù)右心導(dǎo)管檢查結(jié)果確診：靜息狀態(tài)下平均肺動(dòng)脈壓（mean pulmonary arterial pressure,mPAP)大于25mmHg,肺毛細(xì)血管模壓（pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)小于或等于 15mmHg,肺血管阻力 (pulmonary vascular resistance, PVR)大于 4Wood 單位。根據(jù) 2008 年 WHO 肺循環(huán)高壓診斷分類標(biāo)準(zhǔn)，排除第一大類肺動(dòng)脈高壓以外的其他類型肺循環(huán)高血壓（如左心疾病相關(guān)肺高壓、呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)肺高壓、慢性血栓栓塞性肺高壓及其他類型肺高壓等）。合并嚴(yán)重肝、腎功能損傷的患者均未納入本研究。

1.3 方法

1.3. 1本研究為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究?；颊呷脒x及用藥后12周均接受體格檢查、血生化、6MWD試驗(yàn)和右心導(dǎo)管檢查，同時(shí)評價(jià)WHO心功能分級。24周接受上述除右心導(dǎo)管外的檢查。

1.3. 2用藥方法：入選患者按照2 ： I比例隨機(jī)分配鹽酸伐地那非片組和安慰劑對照組。鹽酸伐地那非片前4周用量為5mg，l次/日，如無不良反應(yīng)（比如，嚴(yán)重頭痛、肌肉痛或視力障礙等）則與第4周隨訪結(jié)束后增加到5mg，2次/日。12周以后所有的患者均進(jìn)入口服鹽酸伐地那非片5mg，2次/日的延長開放標(biāo)簽試驗(yàn)期，持續(xù)至12周。

1.3. 36MWD試驗(yàn)和右心導(dǎo)管檢查方法均按照標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行，IPAH、CTD-PAH心排血量（cardiac output, CO)測量采用溫度稀釋法，CHD-PAH患者CO測量采用Fick’ s法。根據(jù)體表面積計(jì)算心指數(shù)（cardiac index, Cl)。

1.4主要和次要療效指標(biāo)

主要的療效終點(diǎn)事件為第12周的6MWD。次要終點(diǎn)事件為右心導(dǎo)管檢測的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、WHO心功能分級、Borg呼吸困難指數(shù)、臨床惡化事件（比如死亡、再入院等)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)數(shù)資料以頻率或率表示，劑量資料以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差（X 士S)表示。計(jì)數(shù)資料采用Fisher精確檢驗(yàn)；劑量資料比較采用配對t檢驗(yàn)。生存率采用Kaplan-Meier生存分析法Log-rank檢驗(yàn)，鹽酸伐地那非片的療效采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析，P值小于0. 05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS14數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)包完成。