22457-89-2維生素B1衍生物苯磷硫胺對(duì)老年癡呆有治療作用

老年性癡呆是一種與年齡相關(guān)、以學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病。日前，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任鐘春玖教授帶領(lǐng)科研組成員，在老年性癡呆發(fā)病治療研究中，首次發(fā)現(xiàn)一種維生素B1衍生物苯磷硫胺對(duì)老年性癡呆有治療作用。
阿爾茨海默病 (AD) 是一種多發(fā)于老年人群的 神經(jīng)退行性疾病，以認(rèn)知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)。 迄今為止 , 關(guān)于 AD 確切的發(fā)病機(jī)制仍不清楚 , 針 對(duì) AD 的治療措施是改善認(rèn)知的癥狀 , 尚不能阻止 或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。血糖異常升高和糖尿病可能是癡 呆和 AD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。AD 患者腦細(xì)胞葡萄糖 與能量代謝顯著降低，且明顯早于臨床癥候和特征 性病理?yè)p害的形成[1]。

苯磷硫胺于 20 世紀(jì) 60 年代在日本合成后，開 始逐漸應(yīng)用于治療酒精中毒所致的神經(jīng)病變、坐骨 神經(jīng)和其他神經(jīng)疼痛，且在治療糖尿病并發(fā)癥方面也有卓越效果。苯磷硫胺 具有調(diào)節(jié)糖代謝、減少氧化應(yīng)激損傷作用。在動(dòng)物試驗(yàn)中，苯磷硫胺可阻止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[3]。 Schmid 等 [4] 發(fā)現(xiàn)苯磷硫胺具有直接抗氧化作用。 目前苯磷硫胺已廣泛應(yīng)用于糖尿病并發(fā)神經(jīng)病的治 療，且對(duì) AD 具有一定的治療作用。

硫胺素與AD的關(guān)系

硫胺素是維持機(jī)體正常代謝和生理功能所必需 的營(yíng)養(yǎng)素，在體內(nèi)以焦磷酸硫胺素 (TPP) 形式存在， 是體內(nèi)多種代謝酶如轉(zhuǎn)酮醇酶 (TK)、丙酮酸脫氫 酶 (PDH)、α- 酮戊二酸脫氫酶 (KGDH) 的輔酶， 參與葡萄糖的氧化脫羧、戊糖磷酸循環(huán)、脂酸的合 成及甾類化合物的羥化作用等過(guò)程。硫胺素可預(yù) 防高血糖造成的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，抑 制由糖尿病引起的腎小球超濾，減少糖尿病大鼠蛋 白尿生成，逆轉(zhuǎn)高血糖造成的血脂紊亂，增強(qiáng)心肌 細(xì)胞的收縮能力，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞及周細(xì)胞的凋亡 。

苯磷硫胺的藥理作用

抗老年癡呆作用

盡管硫胺素缺乏與 AD 的關(guān)系十分密切，但臨 床研究已證實(shí)，硫胺素并不能改變 AD 患者的病程 進(jìn)展 ?？诜虬匪刂苄匝苌锉搅琢虬泛螅?血漿和組織中硫胺素濃度高于等劑量硫胺素給藥后 的濃度及其水溶性衍生物 。苯磷硫胺具有提高 AD 小鼠認(rèn)識(shí)功能和減少 Aβ 沉積的作用，其作用 機(jī)制與硫胺素?zé)o關(guān)，很可能是通過(guò)提升糖原合酶激 酶 -3α 和 3β 的磷酸化水平發(fā)揮作用。提示，苯磷硫 胺開發(fā)用于 AD 治療前景良好。

對(duì)糖尿病并發(fā)癥保護(hù)作用

越來(lái)越多的研究表明，苯磷硫胺通過(guò)抑制晚期 糖基化終末產(chǎn)物 (AGE) 形成以減輕糖尿病并發(fā)癥 ( 如神經(jīng)病變、腎病及視網(wǎng)膜病變等 )。苯磷硫 胺可增加組織中 TPP，后者可增強(qiáng)轉(zhuǎn)酮醇酶的活性， 以減少組織中的 AGE，最終抑制糖尿病并發(fā)癥的病 情發(fā)展。苯磷硫胺的作用還包括改善糖尿病心 肌收縮功能、減少神經(jīng)性疼痛 及改善缺血后心室功能障礙。

苯磷硫胺的藥動(dòng)學(xué)特征

苯磷硫胺是硫胺素的脂溶性衍生物，獨(dú)特的開 放式噻唑環(huán)結(jié)構(gòu)使其能直接透過(guò)細(xì)胞膜，從而顯著 提高生物利用度。相比于水溶性硫胺素，口服脂 溶性苯磷硫胺具有更好的吸收和生物利用度，其血 漿濃度至少是等劑量水溶性硫胺素的 5 倍?？诜?苯磷硫胺后，首先被胃腸道內(nèi)的堿性磷酸酯酶去磷 酸化為 S- 苯甲?；虬匪?(SBT)，脂溶性 SBT 在 被動(dòng)擴(kuò)散作用下進(jìn)入到腸膜和內(nèi)皮細(xì)胞膜，隨后進(jìn) 入全身循環(huán)。其中很大一部分 SBT 會(huì)進(jìn)入到紅細(xì)胞 內(nèi)，然后轉(zhuǎn)化為硫胺素。

參考文獻(xiàn) ：

[1] 潘曉黎 . 硫胺素缺乏誘導(dǎo)腦內(nèi) Aβ 沉積和 tau 蛋白異常磷 酸化及苯磷硫胺的干預(yù)研究 [D]. 上海 : 復(fù)旦大學(xué)碩士學(xué) 位論文 , 2009.

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