22190-33-6 / 5-溴二氫吲哚的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

5-溴二氫吲哚是一種有機(jī)中間體，可由5-溴吲哚還原得到。同時(shí)也可以氧化得到5-溴吲哚。吲哚類化合物在自然界中廣泛存在，許多苯環(huán)上含有取代基的吲哚都具有生理活性。5-取代吲哚類化合物是一種重要的中間體，在合成醫(yī)藥、染料等方面有重要的應(yīng)用。

制備^[1-5]

報(bào)道一、

將原料5-溴吲哚(50.00g,0.26mol,1.0eq)溶于AcOH(500mL)中，冷卻至0℃，攪拌下緩慢加入NaBH3CN(40.00g,0.64mol,2.5eq)，室溫反應(yīng)1小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加水稀釋，0℃下加入NaOH水溶液，調(diào)節(jié)pH值至8，用EA萃取，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗品5-溴二氫吲哚(理論產(chǎn)量50.50g)，直接投下步反應(yīng)。

報(bào)道二、

在100mL單口瓶中加入8g(40.8mmol)化合物5-溴吲哚和50mL冰醋酸，攪拌下加入5.3g(81.6mmol)氰基硼氫化鈉，室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)完畢，用1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)至pH≈8，析出固體，抽濾，濾餅干燥得7.5g化合物5-溴二氫吲哚，收率為94.8%，m.p．113.9～115.1℃。1HNMＲ(CDCl3，400MHz)，δ:7.41(dd，1H，J=8.4，2.4Hz);7.29(dt，1H，J=2.2，1.1Hz);6.64(d，1H，J=8.4Hz);4.56(t，1H，J=3.8Hz);3.75(q，2H，J=4.0Hz);3.07(td，2H，J=4.0，1.1Hz)。13CNMＲ(CDCl3，100MHz)，δ:151.46，133.72，131.67，130.28，115.07，108.79，47.37，28.07。MS，m/z(%):199.1［M+H］+。

報(bào)道三、

S1：將吲哚、金屬催化劑鉑炭和有機(jī)溶劑甲苯加入到高壓反應(yīng)釜中，通入氮?dú)鈱?duì)高壓反應(yīng)釜內(nèi)空氣進(jìn)行充分置換后，再通入氫氣，控制反應(yīng)釜內(nèi)氫氣壓力為1.5-2Mpa，溫度為90-130℃，反應(yīng)一段時(shí)間后得到加氫混合物，經(jīng)過過濾、減壓蒸餾得到破壞吲哚五元環(huán)共軛的吲哚啉化合物；其中，吲哚、鉑炭和甲苯的摩爾比為1:(0.1-0.6)：(2-10)。

S2：將步驟S1中制備得到的吲哚啉化合物溶解于二氯甲烷中，隨后向其中滴加?；噭?，在0-20℃條件下反應(yīng)至原料消失，然后經(jīng)過濃縮、萃取、濃縮結(jié)晶、烘干得到N-酰基吲哚啉化合物；其中，吲哚啉化合物、二氯甲烷和酰基化試劑的摩爾比為1：(10-20)：(1-1.5)。

S3：將步驟S2中制備得到的N-?；胚徇衔锶芙庥诙燃淄橹校缓笙蚱渲屑尤脘宕噭?，在0-10℃下反應(yīng)至原料消失，隨后經(jīng)過亞硫酸氫鈉飽和溶液洗滌、水洗、濃縮結(jié)晶、烘干得到5-溴-N-?；胚徇衔?；其中，N-?；胚徇衔?、二氯甲烷和溴代試劑的摩爾比為1：(10-30)：(0.5-1)。

S4：將步驟S3中制備得到的5-溴-N-?；胚徇衔锶芙庥诩状贾?，再向其中加入氫氧化鈉溶液，加熱至40-60℃反應(yīng)至原料消失，然后加入酸溶液中和，經(jīng)過靜置分層，回收上層有機(jī)溶液經(jīng)過濃縮、二氯甲烷萃取、濃縮結(jié)晶、烘干得到產(chǎn)物5-溴二氫吲哚化合物；其中，5-溴-N-?；胚徇衔?、甲醇和氫氧化鈉溶液的摩爾比為1：(15-30)：(0.8-1.2)。

報(bào)道四、

將30摩爾N-甲酰吲哚啉化合物3溶解于50ml二氯甲烷中，然后向其中加入15摩爾的二 溴海因，在-10~0度反應(yīng)至原料消失，經(jīng)過亞硫酸氫鈉水溶液洗滌、水洗、濃縮結(jié)晶、烘干得 到化合物4，收率85%，產(chǎn)品純度95%。

然后將20摩爾5-溴-N-甲?；胚徇芙庥?0ml甲醇中，向其中加入25摩爾氫氧 化鉀水溶液，加熱至60-65度反應(yīng)至原料消失，然后加水淬滅、濃縮、二氯甲烷萃取、濃縮結(jié) 晶、烘干得到化合物5即5-溴二氫吲哚；收率80%，產(chǎn)品純度93%。

報(bào)道五、

(1)吲哚啉的合成

a)將吲哚100g(0.85mol)、鈀炭催化劑5g(10％w.t)二甲苯200g加入到高壓釜中攪拌均勻，得到反應(yīng)液A；

b)高壓釜經(jīng)過氮?dú)庵脫Q8次，氫氣置換4次后，反應(yīng)液A在氫氣2Mpa，溫度130℃反應(yīng)；

c)將步驟b)得到的加氫混合物過濾，濾出催化劑，得到濾液B；

d)濾液B回收有機(jī)溶劑后，投入到減壓蒸餾釜內(nèi)，收集65℃/1.33×10-3Mpa的餾分，得到吲哚啉產(chǎn)品91.56g，收率90.02％，產(chǎn)品氣相色譜純度≥96％。

(2)N-乙酰基吲哚啉的合成

a)將吲哚啉16g(0.13mol)、二氯甲烷130g投入到反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，得到反應(yīng)混合物C；

b)向混合物C中滴加醋酸酐43g(0.13mol)，滴加完畢后，35℃反應(yīng)，得到混合物D；

c)將混合物D回收二氯甲烷溶劑后，得到N-乙酰基吲哚啉產(chǎn)品20.41g，收率94.15％，產(chǎn)品液相色譜純度≥99％；

(3)N-乙?；?5-溴吲哚啉的合成

a)將N-乙?；胚徇?0.30g(0.13mol)、二溴海因18g(0.06mol)、二氯甲烷260g投入到反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，攪拌均勻，得到反應(yīng)混合物E；

b)反應(yīng)混合物在35℃下反應(yīng)，得到混合物F；

c)混合物F用65g亞硫酸氫鈉的飽和水溶液中和，直至反應(yīng)液中紅色完全消失，分液，得到有機(jī)相G和水相H；

d)有機(jī)相G進(jìn)行水洗，水量為300g；

e)步驟(d)得到的有機(jī)相G回收溶劑后，得到N-乙?；?5-溴吲哚啉產(chǎn)品27.57g，收率91.22％，產(chǎn)品液相色譜純度≥98％；

(4)5-溴吲哚啉的合成

a)將N-乙?；?5-溴吲哚啉38g(0.16mol)、濃鹽酸31g、乙醇41g投入到反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，攪拌均勻，得到反應(yīng)混合物I；

b)反應(yīng)混合物I在78℃，反應(yīng)4h，色譜監(jiān)控原料消失；

c)用55g的氫氧化鈉溶液中和；

d)分層，得到有機(jī)相J和水相K；

e)有機(jī)相J用445g氯仿萃取3次，合并有機(jī)層，回收溶劑，得到5-溴二氫吲哚產(chǎn)品30.74g，收率98.04％，含量≥99％。

應(yīng)用^[2]

5-溴二氫吲哚氧化得到5-溴吲哚的方法如下：5-溴二氫吲哚化合物溶解于甲苯中，隨后向其中加入亞銅催化劑和氮氧化物，然后通入空氣，在60-100℃下進(jìn)行氧化脫氫反應(yīng)至原料消失，經(jīng)過過濾去除固體，得到有機(jī)層經(jīng)過水洗、飽和鹽水洗、濃縮結(jié)晶、過濾烘干得到5-溴吲哚；其中，5-溴吲哚啉化合物、甲苯、亞銅催化劑和氮氧化物的摩爾比為1：(5-10)：(0.01-0.05)：(0.01-0.05)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN202010043158.2烯丙基胺類化合物及其應(yīng)用

[2]趙慶平,鄒國(guó)軍,周志旭,黃筑艷.5-氰基-6-硝基吲哚的合成[J].化學(xué)試劑,2018,40(06):601-604.

[3] [中國(guó)發(fā)明] CN201910057181.4 一種醫(yī)藥中間體5-溴吲哚的高效合成工藝

[4] CN201710247699.5藥物中間體5-溴吲哚的一種制備方法

[5] CN201610647909.5 醫(yī)藥中間體5-溴吲哚的一種綠色合成方法