220899-03-6 / 苯菌酮的說明書

背景及概述^[1-2]

苯菌酮是德國巴斯夫公司開發(fā)的一種二苯酮類殺菌劑，最早由美國氰胺公司(現(xiàn)屬巴斯夫公司)在1998年創(chuàng)制，主要用于防治谷類、黃瓜和葡萄等作物的白粉病和眼點病等病害，由于其獨特的作用機制而備受關(guān)注。2004年開始在歐洲國家登記，2013年苯菌酮的全球銷售額達7500萬美元，并于2015年底在中國取得了苯菌酮原藥及制劑產(chǎn)品的登記。

苯菌酮的合成方法報道并不多，主要是在1999年報道的路線和2000年以及2006年報道的合成路線。路線1以三氯氧磷為氯化試劑，五氧化二磷或三氯化鋁催化傅克反應(yīng)合成得到苯菌酮的類似物，該路線中所用到的磷類催化劑后處理麻煩，會產(chǎn)生大量的三廢；路線2使用石墨和碳二亞胺(EDC)催化反應(yīng)，收率僅為71.7%，且后處理繁瑣；最新報道的路線3，以2-甲氧基-6-甲基苯甲酸為原料，經(jīng)溴化、酰氯化、傅克反應(yīng)制得苯菌酮，3步反應(yīng)所用溶劑都是氯苯，可以使酰氯化、傅克反應(yīng)連續(xù)進行，但三氯化鐵在工業(yè)生產(chǎn)中會產(chǎn)生大量的鐵復(fù)合物，沉淀在反應(yīng)器底部，不易清洗，為后處理帶來麻煩。

毒性及環(huán)境生物安全評價^[3]

大鼠急性經(jīng)口LD50>5000mg/kg（4h），大鼠急性經(jīng)皮LD50>5000mg/kg。對兔皮膚和眼睛均無刺激性。試驗表明，苯菌酮無致畸、致癌、致突變性。鵪鶉急性經(jīng)口LD50>2025mg/kg，虹鱒魚急性LC50(96h)>0.82mg/L，水蚤EC50(48h)>0.92mg/L，藻類EbC50（72h）0.71mg/L，蜜蜂LD50（口服）：>114μg/只(經(jīng)口)、>100μg/只(接觸)，蚯蚓LC50>1000mg/kg。對其他天敵，如寄生蜂、草蛉、捕食螨和地面甲蟲無害。

作用機理及特點^[3]

苯菌酮通過干擾孢子萌發(fā)時的附著胞的發(fā)育與形成，抑制了白粉病的孢子萌發(fā)，可作用于真菌生命循環(huán)全過程。研究表明經(jīng)過苯菌酮處理后的白粉病菌孢子萌發(fā)數(shù)明顯減少。其次，苯菌酮通過干擾極性肌動蛋白組織的建立和形成，使病菌的菌絲體頂端細胞的形成受到干擾和抑制，從而阻礙了菌絲體的正常發(fā)育與生長，抑制和阻礙了白粉病菌的侵害，有效地控制白粉病的危害，具有明顯的預(yù)防和治療作用。苯菌酮具有比嘧菌環(huán)胺高幾倍的殺菌活性，與那些具有二甲基化作用的抑制劑以及苯胺基嘧啶類殺菌劑無交互抗性，主要用于防治禾谷類作物及葡萄樹白粉病，對葡萄白粉病的主要發(fā)展階段均有抑制活性，因此對該病具有保護治療作用和抗芽孢形成的性質(zhì)。

防治對象及應(yīng)用^[3]

苯菌酮主要用于谷類、葡萄和黃瓜等作物防治白粉病和眼點病等病害。采用離體葉段法，分別測定了從河北、河南、湖北、陜西和四川5省分離的53個小麥白粉病菌單孢菌株對苯菌酮的敏感性，結(jié)果表明：小麥白粉病菌群體對苯菌酮平均EC50值分別為(0.0019±0.0006)。治療和保護作用測定結(jié)果表明，苯菌酮對小麥白粉病不僅具有優(yōu)異的保護作用，同時還具有較好的治療作用，并且保護活性優(yōu)于治療活性。交互抗性研究結(jié)果表明，小麥白粉病菌對苯菌酮與三唑酮和喹氧靈之間均不存在交互抗性。上海有機化學(xué)研究所蘆昕婷報道了苯菌酮對黃瓜白粉病的持效期為7～10d，但無內(nèi)吸傳導(dǎo)活性，進一步證明其最好的施藥時機應(yīng)該是發(fā)病初期。

制備^[2]

1）3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸(2)的合成

在100mL三口燒瓶中將16.6g(0.1mol)2-甲氧基-6-甲基苯甲酸(1)溶解在30mL二氯乙烷溶液中，加入0.8g(14.3mmol)干燥鐵粉，降溫至5℃，將17.6g(0.11mol)干燥溴素放入滴液漏斗中，加裝無水氯化鈣干燥管，接著加入1mL溴素，快速攪拌至反應(yīng)液呈紅色且玻璃瓶壁出現(xiàn)腐蝕狀，再于2h內(nèi)緩慢滴入其他溴素，升至室溫后反應(yīng)約2h，液相跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完全。反應(yīng)液倒入冰水中，分層，有機相用20mL(20%)碳酸氫鈉水溶液沖洗至近中性，用無水硫酸鈉干燥有機相，脫除溶劑，得淡黃色固體，經(jīng)乙醇重結(jié)晶得23.8g白色固體，HPLC含量為98.1%，收率為95.3%，m.p．161～163℃。

2）3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯(3)的合成

在100mL反應(yīng)瓶中加入24.5g(0.1mol)化合物2和20mL磺酰氯，氮氣保護下加熱回流反應(yīng)3h，液相跟蹤至原料轉(zhuǎn)化完全，蒸餾回收過量的磺酰氯，殘余的25.6g紅棕色液體為化合物3，取樣加入乙醇成酯后經(jīng)液相分析，含量為97.5%，收率為94.6%，直接投入下一步反應(yīng)。

3）苯菌酮的合成

將20.0g(0.11mol)3，4，5-三甲氧基甲苯溶于30mL二氯乙烷中，降至0℃左右，加入0.4g(2mmol)TiCl4，取26.4g(0.1mol)上一步反應(yīng)的化合物3置于滴液漏斗中，于3h內(nèi)緩慢滴入。滴完后升至室溫繼續(xù)攪拌3h，整個反應(yīng)過程中持續(xù)通入氮氣，排出產(chǎn)生的氯化氫氣體。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入冰水中，分層，有機層用鹵水沖洗，干燥有機相，脫除溶劑得粗品，經(jīng)甲醇重結(jié)晶得35.7g白色固體，收率為85.5%，HPLC含量為98.1%

主要參考資料

[1] 苯菌酮一種新型谷類白粉病殺菌劑的作用機制研究

[2] 苯菌酮的合成工藝

[3] 2016年～2020年專利到期的農(nóng)藥品種之苯菌酮