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220620-09-7 / 替加環(huán)素的應(yīng)用與副作用

替加環(huán)素(英語:Tigecycline,亦稱丁甘米諾環(huán)素與老虎霉素,研發(fā)代號為GAR-936)是一種靜脈給藥的廣譜甘氨酰環(huán)肽類抗生素,屬于第三代四環(huán)素類抗生素 。它主要針對耐藥細(xì)菌如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐藥性鮑曼不動桿菌、喹諾酮類耐藥大腸埃希菌(QREC)等而被開發(fā)。作為第三代四環(huán)素類抗生素,其結(jié)構(gòu)修飾擴(kuò)展了其抗菌譜,除假單胞菌屬(如銅綠假單胞菌)及變形桿菌屬對其不敏感外,多數(shù)菌屬對其敏感。該藥最初由輝瑞公司以商品名泰閣(Tygacil)上市銷售。它獲得了美國食品和藥品監(jiān)督管理局的快速批準(zhǔn),并于2005年6月17日上市。

替加環(huán)素的應(yīng)用與副作用

臨床應(yīng)用

替加環(huán)素用用靜脈注射的方式給藥,用于治療多種類型的細(xì)菌感染,包括復(fù)雜的皮膚和結(jié)構(gòu)感染,復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染和社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎,其抗菌譜涵蓋MRSA、VRE、青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)和大部分革蘭氏陰性菌:

替加環(huán)素作為備選用藥可以治療以下細(xì)菌引起的復(fù)雜皮膚、腹腔和結(jié)構(gòu)感染:喹諾酮類耐藥大腸埃希菌(QREC),耐萬古霉素腸球菌(VRE),耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA),無乳鏈球菌,鏈球菌,化膿性鏈球菌,陰溝腸桿菌,肺炎克雷伯菌和脆弱擬桿菌等。
替加環(huán)素作為備選用藥可用于治療由以下細(xì)菌引起且其他藥物治療無效的社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎:青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP),不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的嗜肺軍團(tuán)菌和流感嗜血桿菌。

歐洲臨床微生物學(xué)和感染學(xué)會建議將替加環(huán)素作為治療復(fù)雜或難治性艱難梭菌感染的潛在備選藥物。

替加環(huán)素還可用于體弱的患者,如免疫功能低下的患者或癌癥患者。近來有研究表明替加環(huán)素可能對急性髓性白血病有一定療效。

給藥方式與劑量控制

通過每12小時(shí)緩慢靜脈輸注(30至60分鐘)給予替加環(huán)素。 肝功能受損的人需要給予較低的劑量。 腎功能受損的患者無需調(diào)整。 它未被許可用于兒童。 沒有口頭表格。

患有輕度至中度肝臟問題的人需要進(jìn)行劑量調(diào)整。 對患有嚴(yán)重肝臟問題的患者,應(yīng)減少劑量并密切監(jiān)測。

腎功能不良或血液透析患者不需要變化劑量。

藥理學(xué)

替加環(huán)素成功完成了III期試驗(yàn),其治療復(fù)雜皮膚與皮膚結(jié)構(gòu)感染的臨床效果至少與靜脈注射萬古霉素和氨曲南的給藥方案等效,而其治療復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染的臨床效果則與靜脈注射亞胺培南和西拉司坦的給藥方案相似 。替加環(huán)素對許多革蘭氏陽性菌,革蘭氏陰性菌和厭氧菌具有活性,包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌(MIC值報(bào)告為2μg/ mL)和鮑曼不動桿菌的多重耐藥菌株。與其他四環(huán)素類抗生素一樣,替加環(huán)素對立克次體、衣原體、支原體、螺旋體均有效,但它對假單胞菌屬及變形桿菌屬細(xì)菌沒有抗菌活性。

作用機(jī)制

替加環(huán)素為廣譜抗生素 ,同時(shí)也是蛋白質(zhì)合成抑制劑。與四環(huán)素類抗生素相似,它通過與細(xì)菌的30S核糖體亞基結(jié)合并阻斷氨酰基-tRNA與核糖體的A位點(diǎn)的相互作用而表現(xiàn)出抑菌活性。此外,替加環(huán)素已顯示出對肺炎鏈球菌和嗜肺軍團(tuán)菌分離株具有殺菌活性。

替加環(huán)素為第三代四環(huán)素類抗生素,具有與米諾環(huán)素相似的結(jié)構(gòu),含有甘氨酰胺結(jié)構(gòu),故其屬于甘氨酰環(huán)肽類抗生素。與米諾環(huán)素相比,替加環(huán)素在D環(huán)9-位連接有N,N-二甲基甘氨酰胺(DMG),該結(jié)構(gòu)使得替加環(huán)素對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌的抗菌活性相比米諾環(huán)素有所增加。

抗菌活性

替加環(huán)素對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌均有一定的效果,包括一些關(guān)鍵的多藥耐藥菌。 以下表示替加環(huán)素對一些醫(yī)學(xué)上重要的細(xì)菌病原體的最低抑菌濃度(MIC)。

大腸埃希菌:0.015μg/mL-4μg/mL

肺炎克雷伯菌:0.06μg/mL-16μg/mL

耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA):0.03μg/mL-2μg/mL

替加環(huán)素通常對大多數(shù)假單胞菌屬菌株具有較差的活性。

耐藥性

與其他四環(huán)素類抗生素類似,腸桿菌科(如大腸埃希菌)對替加環(huán)素的耐藥性通常由耐藥基因編碼的膜蛋白將藥物主動排除所導(dǎo)致的,例如RND型外排泵 AcrAB蛋白。 一些細(xì)菌(如假單胞菌屬),通過這種外排泵的持續(xù)過度表達(dá),對替加環(huán)素具有天然耐藥性。 另外,一些腸桿菌科細(xì)菌可通過核糖體基因的突變(如rpsJ)所產(chǎn)生的核糖體保護(hù)蛋白來對替加環(huán)素產(chǎn)生耐藥性。

副作用

作為四環(huán)素衍生物,替加環(huán)素表現(xiàn)出與其他四環(huán)素類抗生素相似的副作用。 胃腸道反應(yīng)是最常見的副作用,例如輕度或中度的惡心(26%)和嘔吐(18%),通常在治療的前兩天發(fā)生。罕見的不良反應(yīng)(<2%)包括:注射部位腫脹、疼痛和刺激;厭食;黃疸;肝功能障礙;瘙癢;急性胰腺炎和凝血酶原時(shí)間增加。