220620-09-7 / 替加環(huán)素相關(guān)凝血功能異常

介紹：

替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)類抗菌藥，是通過與核糖體30S亞單位結(jié)合，阻止氨酰化tRNA分子進入核糖體A位，從而抑制細菌蛋白質(zhì)合成，達到抗菌作用。替加環(huán)素含有1個甘氨酰氨基，取代了米諾環(huán)素結(jié)構(gòu)的C-9位氨基，這種取代形式未見于任何天然或半合成四環(huán)素類藥物，從而賦予替加環(huán)素獨特的抗微生物學特性。體內(nèi)外實驗證實，替加環(huán)素具有廣譜抗菌活性，主要抗菌譜主要為需氧及兼性需氧革蘭氏陽性菌和陰性菌、厭氧菌，如糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌等等。臨床上，主要使用于18歲以上患者由以上敏感菌所致的感染，包括復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性皮膚軟組織感染以及社區(qū)獲得性肺炎等感染性疾病。

說明書中常見不良反應(yīng)：

替加環(huán)素在臨床的應(yīng)用中主要的不良反應(yīng)為，消化系統(tǒng)的不適，如乏力、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，多為輕、中度，停藥后癥狀消失。

除上述說明書描述的嚴重不良反應(yīng)外，還包括血尿素氮升高、肝功能異常（膽紅素、ALT、AST、堿性磷酸酶等升高）、低血糖、胰腺炎等。據(jù)說明書描述，已有使用替加環(huán)素猴出現(xiàn)肝功能障礙和衰竭的報告。罕見的還有Stevens–Johnson綜合癥。

近年來隨著替加環(huán)素在臨床上的應(yīng)用與日俱增，其中超說明書用藥（超適應(yīng)癥，超劑量使用等）增多，其導致凝血功能異常的報道也越來越多。

替加環(huán)素相關(guān)凝血功能異常：

本研究共篩選了770相關(guān)文獻，選取17篇替加環(huán)素相關(guān)凝血功能異常的文章，其中13篇為病例報道，4篇為回顧性研究。共計184來自中國，希臘，和意大利的患者。

替加環(huán)素引起的凝血功能異常主要表現(xiàn)為血液低凝狀態(tài)的進行性惡化，特點是凝血參數(shù)的進行性惡化。典型的凝血參數(shù)異常包括凝血酶原時間（PT）和部分活化凝血活酶時間（APTT）延長，國際標準化比值（INR）升高，纖維蛋白原水平下降，伴或不伴血小板減少。最嚴重的是出血，如血便和皮下淤血。

機制：

目前，替加環(huán)素導致凝血功能異常的機制尚不明確，主要的觀點為三點：

維生素K相關(guān)性：替加環(huán)素的使用導致腸道菌群受損，形成腸漏綜合癥，腸道微生物失調(diào)導致維生素K的合成被抑制，形成維生素K依賴性凝血功能障礙。

影響凝血因子的合成：替加環(huán)素60%左右經(jīng)膽汁排出，30%左右經(jīng)尿液排泄。而肝臟通過合成凝血因子在凝血過程中發(fā)揮著重要作用。因此替加環(huán)素可能影響肝酶和/或膽紅素的水平，影響凝血因子的合成。

抑制IL-6：IL-6可以通過調(diào)節(jié)基因表達而增加纖維蛋白原水平，有學者認為替加環(huán)素可能通過抑制IL-6的合成而導致纖維蛋白原減少。

結(jié)論：

綜上所述，我們推薦臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的情況調(diào)整劑量，尤其是要注意肝腎功能不良的患者。在使用替加環(huán)素進行治療的同時，應(yīng)時時監(jiān)控患者的凝血功能，血常規(guī)參數(shù)，大便凝固功能。如果在使用替加環(huán)素超過兩星期并未出現(xiàn)凝血功能異常，并且纖維蛋白原水平小于1.2g/L時，我們建議給患者加用凝血因子針劑并繼續(xù)監(jiān)控患者的凝血功能。如果患者出現(xiàn)瘀血和血便，應(yīng)立即停止使用替加環(huán)素。