219580-11-7 / PD173074的活性研究

背景及概述^[1]

N - [2 - [4 - (二乙氨基)丁基]氨基-6 - (3,5 - 二甲氧基苯基)吡啶并[2,3 - D - 7 -嘧啶基] - N' - (1,1 - 二甲基)脲即PD173074，F(xiàn)GFR1抑制劑。FGFR1，即成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1，是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)家族的一員，隸屬于酪氨酸受體激酶。大量研究證明FGFR1與多種腫瘤密切相關(guān)，如胃癌，在胃癌中，F(xiàn)GFR1的表達(dá)量與10年生存率及腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。如肺癌，研究表明，F(xiàn)GFR1的表達(dá)量可作為非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后標(biāo)志。如乳腺癌，染色體8p11-12區(qū)域(及FGFR1所在區(qū)域)的擴(kuò)增可出現(xiàn)的10％的病人中。此外，前列腺癌、直腸癌、胰腺癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌及腎細(xì)胞癌等多種腫瘤中均有FGFR1擴(kuò)增的現(xiàn)象。因此，靶向FGFR1的抗腫瘤靶向治療一直是近年來靶向藥物研究的熱點(diǎn)。

活性研究^[1-2]

報(bào)道一、

日照市東港區(qū)人民醫(yī)院五官科欒紅等人研究了纖維生長(zhǎng)因子受體1（FGFR1）抑制劑PD173074對(duì)于鼻咽癌細(xì)胞增殖和凋亡的影響。方法:通過免疫印跡和實(shí)時(shí)定量PCR研究了FGFR1在多種鼻咽癌細(xì)胞系中的表達(dá)情況;通過MTT法檢測(cè)了PD173074對(duì)CNE細(xì)胞增殖抑制的時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系和濃度-效應(yīng)關(guān)系;通過免疫印跡研究了PD173074對(duì)FGFR1及下游AKT的磷酸化水平的影響;通過Caspase3/9活性檢測(cè)和免疫印跡研究了PD173074對(duì)鼻咽癌細(xì)胞凋亡的影響及凋亡途徑。結(jié)果:在CNE、PONE1和C666-1中,CNE細(xì)胞系FGFR1表達(dá)最高。10nmol/L PD173074刺激36h以上時(shí)能夠通過抑制FGFR1和其下游的AKT磷酸化水平而抑制CNE細(xì)胞的增殖水平。在CNE細(xì)胞系中,PD173074刺激36h以上能夠活化Caspase9并進(jìn)一步激活Caspase3,引起細(xì)胞凋亡。結(jié)論:PD173074通過抑制FGFR1和下游的AKT磷酸化抑制鼻咽癌細(xì)胞系CNE的增殖,并激活內(nèi)源性凋亡途徑激活Caspase9,進(jìn)而激活Caspase3引起CNE細(xì)胞凋亡。

報(bào)道二、

空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院胸外科劉勇世等人闡明了人肺腺癌細(xì)胞HCC827厄羅替尼耐藥后FGFR1的表達(dá)及其與自噬的關(guān)系,并探討FGFR1抑制劑PD173074對(duì)腫瘤細(xì)胞厄羅替尼耐藥的影響。方法:通過低劑量反復(fù)刺激法構(gòu)建HCC827厄羅替尼耐藥細(xì)胞株（HCC827/ER）;應(yīng)用CCK-8法檢測(cè)細(xì)胞增殖能力;PE Annexin V/7-AAD雙染色法測(cè)定細(xì)胞凋亡率;RT-q PCR檢測(cè)FGFR1表達(dá)水平;蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)FGFR1蛋白及自噬標(biāo)志物含量。結(jié)果:HCC827細(xì)胞厄羅替尼耐藥后增殖增強(qiáng)（P<0.001）、凋亡減弱（P<0.0001）;耐藥細(xì)胞FGFR1及編碼蛋白表達(dá)升高（P<0.0001）。FGFR1抑制劑PD173074可致HCC827/ER增殖減弱（P<0.001）、凋亡增多（P=0.0002）。HCC827/ER細(xì)胞LC3-II較HCC827降低（P<0.0001）、p62升高（P<0.001）;PD173074處理后HCC827/ER中LC3-II較處理前升高（P<0.0001）、p62較前降低（P<0.0001）。PD173074與自噬抑制劑HCQ共處理HCC827ER后細(xì)胞增殖增強(qiáng)（P=0.013）、凋亡減弱（P=0.0257）。結(jié)論:HCC827細(xì)胞厄羅替尼耐藥后,FGFR1表達(dá)升高、細(xì)胞自噬下調(diào);而FGFR1抑制劑PD173074可重新誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬,從而逆轉(zhuǎn)HCC827細(xì)胞對(duì)厄羅替尼耐藥。FGFR1作為旁路激活是厄羅替尼獲得性耐藥的機(jī)制之一;同時(shí)應(yīng)用厄羅替尼及FGFR1抑制劑可改善EGFR-TKIs耐藥。

參考文獻(xiàn)

[1]欒紅,徐云飛,付婷婷,欒艷,袁存立.纖維生長(zhǎng)因子受體1抑制劑PD173074對(duì)鼻咽癌細(xì)胞系增殖和凋亡的影響[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2014,28(20):1579-1584.DOI:10.13201/j.issn.1001-1781.2014.20.012.

[2]劉勇世,張志培,賴遠(yuǎn)陽,李小飛,王小平,雷杰.FGFR1抑制劑PD173074經(jīng)誘導(dǎo)自噬逆轉(zhuǎn)人肺腺癌HCC827細(xì)胞對(duì)厄羅替尼耐藥[J].臨床與病理雜志,2019,39(11):2341-2348.