2188-68-3 / Autophagy |治療肥胖的潛在小分子化合物石蒜堿可用于治療代謝性疾病

2020年5月20日，中國藥科大學徐曉軍和李萍教授團隊在《Autophagy》(2019 IF:11.059)發(fā)表題為“Discovery of apotent SCAP degrader that ameliorates HFD-induced obesity, hyperlipidemia andinsulin resistance via an autophagy-independent lysosomal pathway”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了石蒜堿可以作為一種潛在的降脂小分子化合物，它可以激活SMAILD信號通路，促進SCAP蛋白降解并抑制脂質(zhì)生成從而改善脂質(zhì)紊亂而引起的一些并發(fā)癥。

DOI：10.1080/15548627.2020.1757955

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脂質(zhì)紊亂引起的代謝綜合征的治療可以通過減少脂質(zhì)合成來輔助，調(diào)節(jié)脂質(zhì)生物合成的核心分子是一組被稱為SREBF/SREBPs的轉(zhuǎn)錄因子，包括三種具有不同但重疊功能的亞型(SREBF1a、SREBF1c和SREBF2)，合成后的SREBFs以前體形式存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。在膽固醇存在的情況下，SCAP是一種ER到高爾基體的轉(zhuǎn)運蛋白，它發(fā)生構(gòu)象變化，并通過與INSIG1（胰島素誘導的基因1）形成復合物而在ER中保留SREBFs。當膽固醇水平下降時，INSIG1從SCAP-SREBFs復合體解離，從而使復合體遷移到高爾基體，在那里SREBF被MBTPS1和MBTPS2切割。

SREBPs以無活的形式存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中，當膽固醇含量減少，SREBP裂解激活蛋白（SCAP）會與SREBPs形成復合物，在COPII小泡的作用下，將SREBPs運送至高爾基體。SREBPs在高爾基體上被site-1蛋白酶(S1P)和site-2蛋白酶(S2P)切割出具有活性形式的N端。成熟的SREBPs入核，從而調(diào)控下游相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。當膽固醇含量增多，ER上的INSIG1會將SCAP-SREBPs復合物固定在ER上，從而阻礙SREBPs的轉(zhuǎn)運，抑制下游基因的表達。

該研究通過高通量篩選以及其他技術(shù)手段得到一個靶向作用于SCAP的小分子藥物——石蒜堿。在體內(nèi)外對石蒜堿降脂功效進行了評價，發(fā)現(xiàn)其既不會引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，也沒有激活LXR，同時還可以改善高脂飲食誘導的肥胖，高血脂，脂肪肝炎和胰島素抵抗。從分子水平對該機制進行探究后，發(fā)現(xiàn)SCAP的降解是一種自噬非依賴的溶酶體降解途徑。在石蒜堿的作用下，SCAP會與SQSTM1/p62結(jié)合進而遷移到溶酶體中降解。該降解途徑被命名為SMAILD(SQSTM1/p62 mediated autophagy-independent lysosomaldegradation）。也就是說，通過SMAILD途徑抑制SCAP可以用作治療代謝性疾病的有效治療策略。

Schematic diagram of lycorine.

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據(jù)悉，該文章第一作者為博士后鄭祖國和碩士研究生朱思彤，徐曉軍及李萍教授為本文的共同通訊作者。