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硝苯地平（nifedipine，簡稱NF）化學(xué)名稱為 2, 6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1, 4-二氫-3, 5-吡啶二甲酸二甲酯，是唯一一個(gè)二氫吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)對(duì)稱的地平類藥物。硝苯地平是第一代鈣拮抗劑中具有代表性的藥物，由德國拜爾公司在70年代首次開發(fā)上市。硝苯地平經(jīng)多年的臨床應(yīng)用和深入研究，成為抗高血壓、防治心絞痛藥物， 是 20 世紀(jì) 80 年代中期世界暢銷的藥物之一。該藥的特點(diǎn)是：起效快，峰/谷比值高，導(dǎo)致了神經(jīng)體液活化，經(jīng)多年臨床使用，該藥的療效得到了肯定。 硝苯地平在價(jià)格上也占據(jù)了強(qiáng)有力的優(yōu)勢。
硝苯地平是鈣拮抗劑中的一種，其擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和周圍動(dòng)脈作用最強(qiáng)，抑制血管痙攣效果顯著，是變異型心絞痛的首選藥物，臨床適用于預(yù)防和治療冠心病、心絞痛，特別是變異型心絞痛和冠狀動(dòng)脈痙攣所致心絞痛。適用于各種類型的高血壓，對(duì)頑固性、重度高血壓也有較好療效。 由于能降低后負(fù)荷，對(duì)頑固性充血性心力衰竭亦有良好療效，宜于長期服用。 另外，也適用于患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛病人，其療效優(yōu)于 β 受體阻滯劑。硝苯地平作為抗心絞痛藥被列入 2012 年版國家基本藥物目錄中。
硝苯地平有多種合成方法，可以采用經(jīng)典的Hantzsch 法進(jìn)行合成，亦可以采用微波合成。
Hantzsch 法合成硝苯地平以甲醇為溶劑，以鄰硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和碳酸氫銨為原料，進(jìn)行三組分回流反應(yīng)，得到硝苯地平。在合成硝苯地平時(shí)，采用碳酸氫銨作為 Hantzsch 反應(yīng)的氨源，碳酸氫銨加熱分解生成氨氣、二氧化碳和水。 為了防止碳酸氫銨分解速度過快，分解時(shí)所產(chǎn)生的氨氣不能充分利用， 降低反應(yīng)產(chǎn)率，實(shí)驗(yàn)過程中采用先不加熱原料混合物，攪拌至原料混合均勻，原料混合均勻后再開始緩慢加熱。合成硝苯地平的反應(yīng)式如下：
圖 1 合成硝苯地平的反應(yīng)式
在 25 mL 圓底燒瓶中加入 1.51 g （ 10 mmol ）
鄰硝基苯甲醛、 3.02 g （ 26 mmol ） 乙酰乙酸甲酯、1.03 g （ 13 mmol ） 碳酸氫銨和 3 mL 甲醇，原料混合均勻后開始緩慢加熱至 50 ℃ ， 保溫?cái)嚢?1 h ，然后加熱至回流反應(yīng) 1.5 h ，冷卻至室溫，析出黃色固體，抽濾，用少量甲醇洗滌，干燥得到黃色固體 1.96 g ，產(chǎn)率 56.6 % 。
首先碳酸氫銨在加熱條件下分解，產(chǎn)生水、二氧化碳和氨，然后，鄰硝基苯甲醛和一分子乙酰乙酸甲酯反應(yīng)生成 2- （ 2- 硝基亞芐基） 乙酰乙酸甲酯，氨和另一分子乙酰乙酸甲酯反應(yīng)生成 β- 氨基巴豆酸甲酯， 所生成的這兩個(gè)化合物再發(fā)生Micheal 加成反應(yīng)， 然后失水關(guān)環(huán)生成硝苯地平。
何敬宇等[]將微波應(yīng)用于硝苯地平的合成，對(duì) Hantzsch 合成方法進(jìn)行了改進(jìn):以鄰硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸甲酯為原料，在無溶劑條件下采用微波輻射的方法合成硝苯地平。
將鄰硝基苯甲醛15. 1g(100mmol)、乙酰乙酸甲酯15. 1g(130mmol)、和 3-氨基巴豆酸甲酯14. 9g(130mmol)投入 250mL 短頸圓底燒瓶中，混合均勻，300W 功率微波輻射 10min，取出冷卻，得硝苯地平(4)粗品，粗品用 10mL 的 50% 乙醇洗，過濾后烘干得淺黃色固體 29. 6g，收率 81. 2%。
在無溶劑條件下，以鄰硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和 3-氨基巴豆酸甲酯為原料，采用微波輻射方法或Hantzsch 合成方法均可制備硝苯地平。
[1] 李公春，田 源等，硝苯地平的合成[J]醫(yī)藥化工，Vol.46 No.3（2015）,26-28
[2] DOI:10.19482/j.cn11-3237.2013.03.007