21736-83-4 / 鹽酸大觀霉素臨床藥理

鹽酸大觀霉素是由鏈霉菌產(chǎn)生的所產(chǎn)生的，它是一種由中性糖和氨基環(huán)醇一苷鍵結(jié)合而成的氨基糖苷類快速殺菌型抗菌素，其還有個(gè)名字叫壯觀霉素。是美國人Mason等在上個(gè)世紀(jì)1961年發(fā)現(xiàn)的。它在畜禽獸醫(yī)治療臨床，主要用于治療敏感細(xì)菌感染引起的大腸桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌和支原體等引起的疾病。

性狀：該品為白色或類白色結(jié)晶性粉末。該品在水中易溶，在乙醇、氯仿或乙醚中幾乎不溶。比旋度取該品，精密稱定，加水溶解并稀釋制成每1ml中含100mg的溶液。依法測定（附錄Ⅵ E），比旋度為+15°至+21°。

作用特點(diǎn)

鹽酸大觀霉素主要作用于細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成過程，主要對靜止期的細(xì)菌有很強(qiáng)的殺滅作用，屬于靜止期的殺菌藥。

相比其它抗生素，它的抗菌作用特點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

（1）殺菌作用呈濃度依賴性；

（2）僅對需氧菌有效，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌作用強(qiáng)；（3）具有明顯的抗菌素后效應(yīng)；（4）具有初次接觸效應(yīng)；（5）在堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)；（6）對奈瑟菌屬抗菌作用弱，對鏈球菌和厭氧菌無效。

化學(xué)實(shí)驗(yàn)

結(jié)晶性 取該品，依法檢查（附錄Ⅸ D），應(yīng)符合規(guī)定。酸度取該品，加水制成每1ml中含10mg的溶液，依法測定（附錄Ⅵ H），pH值應(yīng)為3.8～5.6。溶液的澄清度與顏色 取該品5份，各0.75g，分別加水5ml，溶解后。溶液應(yīng)澄清無色；如顯渾濁，與1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液（附錄Ⅸ B）比較，均不得更濃；如顯色，與黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液（附錄Ⅸ A 第一法）比較，均不得更深。有關(guān)物質(zhì) 取該品，加水制成每1ml中含20mg的溶液⑴與含0.2mg的溶液⑵。照薄層色譜法（附錄Ⅴ B）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板（薄層板預(yù)先以展開劑展開約12cm）上，以正丙醇-水-冰醋酸-吡啶（50:40:5:5）為展開劑，展開后，晾干，噴以0.5%高錳酸鉀溶液，放置使顯色，溶液⑴如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，與溶液⑵所顯主斑點(diǎn)比較，不得更深。水分 取該品，照水分測定法（附錄Ⅷ M 第一法 A）測定，含水分應(yīng)為16.0%～20.0%。熾灼殘?jiān)坏眠^1.0%（附錄Ⅷ N）。抽針試驗(yàn) 取該品2g，加苯甲醇注射液3.2ml，使成混懸液，用裝有7號針頭的注射器抽取，應(yīng)能順利通過、不得阻塞。細(xì)菌內(nèi)毒素取該品，依法檢查（附錄Ⅺ E），每1000大觀霉素單位中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于0.09EU。降壓物質(zhì) 取該品，依法檢查（附錄Ⅺ G），劑量按貓?bào)w重每1kg注射15000單位，應(yīng)符合規(guī)定。無菌 取該品，分別加入100ml0.9%無菌氯化鈉溶液中使溶解，用薄膜過濾法處理后，依法檢查（附錄Ⅺ H），應(yīng)符合規(guī)定。

藥理特點(diǎn)

1、與細(xì)菌核糖體30S亞基受體結(jié)合抑制蛋白質(zhì)合成，細(xì)菌胞膜通透性增強(qiáng)，胞內(nèi)物質(zhì)外滲，細(xì)菌死亡。

2、抗菌譜較廣，對需氧革蘭氏陰性菌作用強(qiáng)，對厭氧菌無效；

對革蘭氏陽性菌作用較弱，但對金黃色葡萄球菌（包括耐藥菌株）較敏感。

3、內(nèi)服吸收很少，幾乎完全從糞便排出，可作為腸道感染用藥；

注射給藥吸收迅速，大部分以原形從尿中排出，適用于泌尿道感染。

與林可霉素區(qū)別

臨床應(yīng)用

大觀霉素屬于堿性抗菌素，堿性越強(qiáng)其抗菌效力越強(qiáng)；但大觀霉素不溶解于水，所以，目前國內(nèi)最常用的商品化原藥是鹽酸大觀霉素。它質(zhì)量保證標(biāo)準(zhǔn)下，眼觀是白色或類白色結(jié)晶性粉末；它易溶于水，溶于水的水溶液顯酸性檢測結(jié)果，其1%水溶液的pH為3.8--5.6。

鹽酸大觀霉素的抗菌機(jī)制與其它氨基糖苷類抗菌素一樣，也是進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)之后，選擇性的作用于細(xì)菌細(xì)胞核蛋白體30s亞單位上，從而對細(xì)菌細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成產(chǎn)生強(qiáng)大的抑制作用，對敏感細(xì)菌產(chǎn)生強(qiáng)大殺滅作用。

鹽酸大觀霉素屬于廣譜快速殺菌劑，它對大腸桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌、變形桿菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、肺炎桿菌等作用較強(qiáng)；因此，它對上述敏感細(xì)菌造成的感染性疾病的治療，具有較好的臨床治療效果。

毒性檢測

鹽酸大觀霉素的毒性很低。有研究人員用小鼠和大鼠進(jìn)行了腹腔內(nèi)、皮下、肌內(nèi)和口服等給藥途徑的毒理實(shí)驗(yàn)，大鼠肌注大觀霉素500、250、100、50mg/(kg·d)連續(xù)32d，腹腔注射大觀霉素700、400、200、50/(kg·d)連續(xù)39d，觀察其亞急性毒性反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在給藥期間沒有觀察到明顯的毒性反應(yīng)，大劑量組體重增長略受影響。病理學(xué)組織切片檢查，發(fā)現(xiàn)肌注100mg/(kg·d)以上的劑量組，動(dòng)物腎小管上皮細(xì)胞腫脹，肌注局部有肌纖維變性、結(jié)締組織增生。腹腔注射200mg/(kg·d)以上的劑量組，動(dòng)物腎小管上皮細(xì)胞腫脹、空胞變性；700/(kg·d)和400/(kg·d)劑量組，動(dòng)物有肝細(xì)胞空胞變性和脂肪性變；肌注和腹腔注射50mg/(kg·d)均沒有觀察到病理、組織方面的改變。

鹽酸大觀霉素肌注吸收迅速，健康動(dòng)物肌注1h血藥濃度即可達(dá)峰，到6h的時(shí)候，機(jī)體內(nèi)的血藥濃度仍然維持在有效抑菌濃度以上，處在一個(gè)比較高的有效作用水平。其血藥濃度的高低，隨劑量的增加而上升。大觀霉素主要通過腎臟排泄，通常6小時(shí)以后，其排出量約占總給藥量的45%左右。

需要提醒的是，無論是鹽酸大觀霉素和硫酸大觀霉素，在畜禽獸醫(yī)治療臨床注射給藥途徑用藥，需要基層獸醫(yī)們注意患病畜禽的腎臟健康程度（腎病患病畜禽禁用）。而畜禽的口服給藥，在鹽酸大觀霉素上市以來，尚無這方面的太多報(bào)告，則無需考慮此問題。

有效抗菌譜

鹽酸大觀霉素對大腸桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌、志賀氏菌、變形桿菌、支原體、肺炎球菌、鏈球菌和表皮葡萄球菌(皮炎)等都有不錯(cuò)的抗菌活性，但是它對厭氧菌、金黃色葡萄球菌、衣原體、螺旋體和綠膿桿菌等不敏感或敏感性差。

因此，在臨床單用鹽酸大觀霉素制劑或用其進(jìn)行配伍處方給藥時(shí)，對于治療上述病原菌造成的疾病才有可能會到達(dá)預(yù)期的治療效果。否則，若是病原菌的敏感譜對不上，就象射擊偏離了靶子，無論如何也很難取得較好的成績。

吸收與代謝

鹽酸大觀霉素的口服吸收好于其它的同類藥物，比如說硫酸新霉素、硫酸卡那霉素、硫酸慶大霉素、硫酸安普霉素、硫酸慶大-小諾霉素、硫酸阿米卡星等氨基糖苷類藥物，特別是用于日齡越小的動(dòng)物其吸收率越高。

鹽酸大觀霉素肌肉注射吸收良好，1小時(shí)后血藥濃度可達(dá)高峰。藥物在體內(nèi)代謝很快，其藥物半衰期約為2.5小時(shí)。與血漿蛋白的結(jié)合不顯著,不易進(jìn)入腦脊液。因此，不宜單獨(dú)用于頭部感染疾病的治療。

安全與使用

鹽酸大觀霉素幾個(gè)特點(diǎn)使得它尤其適合注射給藥。它是所有的氨基糖苷類抗生素里，注射給藥最安全的?；痣u(雛)每只注射50mg,未見不良反應(yīng);注射90mg才發(fā)生短暫共濟(jì)失調(diào)和昏迷，約4小時(shí)后康復(fù)。

因?yàn)槠湓谧⑸浞矫娴膬?yōu)點(diǎn)，因此在畜禽疾病治療臨床，它被更多的注射使用。

治療：多種細(xì)菌和支原體造成的呼吸道病。

用于豬的注射劑量為10mg /Kg.kw,用于1~ 3日齡雛雞為10mg/Kg*kw,用于貓為5~12mg/Kg"kw，用于牛為10~15mg/Kg"kw 。

2:1為利高

鑒于鹽酸大觀霉素在抗菌譜和抗菌作用上的不足，在實(shí)際的制劑研發(fā)和生產(chǎn)中，主要是以大觀霉素與林可霉素的“2:1”復(fù)方產(chǎn)品最有效，所以這樣的復(fù)方產(chǎn)品一一鹽酸大觀霉素鹽酸林可霉素可溶性粉，比單方的鹽酸大觀霉素可溶性粉要多得多。

鹽酸林可霉素的引入，彌補(bǔ)了鹽酸大觀霉素在抗厭氧菌、陽性菌和螺旋體等方面的不足，這種“2:1”的科學(xué)復(fù)配是個(gè)完美的組合，被大家廣泛的稱為“利高霉素”。這種復(fù)配在彌補(bǔ)大觀霉素不足的同時(shí)，也增強(qiáng)了大觀霉素抗支原體和部分陰性菌的作用。

雞病與處方

鹽酸大觀霉素與鹽酸林可霉素按照2:1制成的復(fù)方被簡稱為“利高霉素”，它在家禽疾病治療臨床上，主要用于傳染性滑膜炎、慢性呼吸道病、大腸桿菌病等疾病的治療。由于雛雞對它有比較好的吸收和良好的抗菌作用,因此鹽酸大觀霉素鹽酸林可霉素可溶性粉，也被用于雛雞的“開口”用藥，防治氣囊炎慢性和滑膜炎。

其用于上述疾病的注射給藥,是目前獸醫(yī)治療臨床最為常見的給藥方式之一-。以利高霉素純粉來計(jì)， 給雞子的注射劑量為50~75mg/Kg "Kw。由于現(xiàn)在疾病混感較多，所以臨床實(shí)際使用時(shí)，有經(jīng)驗(yàn)的獸醫(yī)會把利高霉素與注射頭孢一起注射，這對雞滑液囊、氣囊炎、大腸桿菌、雞白痢、壞死性腸炎等疾病的治療，效果大增。

配伍與禁忌

任何藥物在有其獨(dú)特優(yōu)勢的同時(shí),也都有其局限性和配伍方面的禁忌。所以，這對如何科學(xué)、正確和!技術(shù)性的使用好該藥，也提出了諸多的要求和實(shí)踐總結(jié)。

比如說，利高霉素不能與甲砜霉素、氟苯尼考等酰胺醇類抗菌藥一起同時(shí)使用，有一定的拮抗作用。把利高霉素與抗病毒、抗炎藥物一起配伍使用，可顯著提高對上述疾病的治療效果。