21462-39-5/鹽酸克林霉素的作用與用途

【概述】

鹽酸克林霉化學名稱：6-（1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基）-1-硫代-7-氯-6,7,8-三脫氧-L-蘇式-a-半乳辛吡喃糖甲苷鹽酸鹽,又叫氯林霉素、氯潔霉素、氯林可霉素、氯林大霉素，為林可霉素的衍生物，屬于林可霉素類抗生素。鹽酸克林霉素是鹽酸林可霉素分子中7位羥基被氯原子取代而生成的化合物。臨床主要用于治療革蘭氏陽性球菌和各種厭氧菌引起的感染，治療關節(jié)、骨髓、呼吸道和皮膚軟組織感染，以及扁桃體炎、咽炎、肺炎，對痤瘡、婦科炎癥、心內膜炎、膿胸等各種感染。

【理化性質】

鹽酸克林霉素是一種白色結晶性粉末；無臭。在水中極易溶解，在甲醇或吡啶中易溶，在乙醇中微溶，在丙酮或三氯甲烷中幾乎不溶。本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應。

圖1為鹽酸克林霉素

【藥理作用】

克林霉素是一種半合成的抗生素，具有抗菌譜廣，抗菌活性強的特點，對革蘭氏陽性菌有明顯的抗菌活性，可以有效的殺滅葡萄球菌、厭氧菌、肺炎球菌和鏈球菌。對于肺囊蟲、弓形蟲、惡性瘧原蟲等致病性寄生蟲都有活性作用，而且不良反應小。目前應用于臨床的克林霉素制品有鹽酸克林霉素、克林霉素磷酸酯以及克林霉素棕櫚酸酯，其中克林霉素磷酸酯和克林霉素棕櫚酸酯本身沒有抗菌活性，在體內代謝為克林霉素后發(fā)揮抗菌、抗寄生蟲的作用。 鹽酸克林霉素是林可霉素的衍生物，鹽酸克林霉素的抗菌譜比林可霉素廣，抗菌活性比林可霉素高4-8倍。它對革蘭氏陽性需氧菌、葡萄球菌、鏈球菌均有抗菌活性，對支原體、衣原體及多種厭氧菌也有抗菌活性。

【作用機制】

鹽酸克林霉素的抗菌作用機制：與細菌核糖體50S亞基相結合，抑制肽鏈延長，從而抑制了細菌蛋白質的合成；可以有效去除細菌表面的絨毛狀外衣和表面A蛋白，使得細菌容易被殺死和吞噬；鹽酸克林霉素還可以提高機體免疫力，增強白細胞吞噬殺菌能力；還可以改變細菌表面活性，抑制細菌內毒素產(chǎn)生；抑制多糖蛋白復合物的生成，使骨骼組織不易粘附細菌，使得細菌容易被抗生素和巨噬細胞吞噬、殺滅；可以聚集在巨噬細胞和白細胞內，胞內濃度是胞外濃度的40倍，因此可以殺死細胞內部的細菌。

【藥代動力學】

口服吸收迅速且完全，生物利用度達90%，肌注磷酸克林霉素在狗體內生物利用度為87%。進食僅使吸收速度變慢，但不影響其充分吸收，注射給藥可使局部獲更高濃度，本品可進入大多數(shù)體液和組織中。在扁桃體、痰、支氣管、肺、胸膜、胸水、肝、膽囊中可達到甚至超過血濃度，在骨髓中接近血清濃度。本品不能透過血腦屏障，但個別報道它對弓形蟲致腦炎有較好療效，這可能由于局部血腦屏障的損傷而引起病變組織中藥物積聚，在母乳中的濃度波動較大，約95%的克林霉素以原型自腎排出或以活性或非活性混合物在肝代謝后隨糞便排出，其蛋白結合率約為60%，半衰期為2～4h。BudsbergSC通過在狗按11mg/Kg肌注和靜注磷酸克林霉素發(fā)現(xiàn)靜脈給藥半衰期194.6±24.5min，肌注半衰期234.8±27.3min。注射給藥停藥后，藥物在糞便中的抗菌活性仍可保持5d以上，因此，在停藥后結腸內敏感菌的生長仍受到抑制。

【制備方法】

1.林可霉素加合物 在干燥的500mL三頸瓶中，加入1，2－二氯乙烷100mL和66mLDMF攪拌降溫，將固體光氣90g攪拌下溶入到250mL二氯乙烷中，在0～5℃下滴固體光氣的二氯乙烷溶液，滴畢固體光氣后DMF與固體光氣反應0．5h，在0～5℃下加入60g的鹽酸林可霉素進行反應，控溫0～5℃，保溫反應2h。

2.克林霉素加合物 用2h自然升溫到室溫，然后采用階梯升溫的方式以3～4h時間范圍內到60℃進行回流反應，保溫反應10h，反應液呈深黃色，TLC檢測至反應中原料點消失。

3.堿性水解、酸洗、堿洗，萃取 將氯化反應液轉入到1000mL的三口瓶中，用冰水緩慢降溫到10℃以下，在20℃下緩慢滴加液體燒堿的水溶液400mL(液體燒堿∶水=1∶1)直到pH=10.5～11.0，使之在室溫下繼續(xù)水解2h，然后用稀鹽酸緩慢調到pH=7～8過夜。降溫到10℃以下，用稀鹽酸調到pH=0.5～1.0，靜置分層，留住水層(上層)，二氯乙烷層(下層)用pH=1的酸水100mL分別萃取2遍，合并3次的水層，加入200mL二氯乙烷用液體燒堿的水溶液400mL(液體燒堿∶水=1∶1)調pH=10～11，靜止2h，上層(水層)用50mL+50mL的二氯乙烷萃取分層，合并3次二氯乙烷層，加入200mL的純化水反洗，靜置分層，合并二氯乙烷層，將合并的二氯乙烷層用飽和的食鹽水洗至中性，加10g無水硫酸鎂干燥澄清，過濾，50℃下用3g活性炭脫色30min，過濾，在70℃和－0.09～－0.1MPa條件下，減壓蒸餾至淺黃色的粘稠狀油狀物，得到克林霉素游離堿。

4.克林霉素醇化物 以上油狀物用100mL乙酸乙酯溶解，60℃下用3g活性炭脫色0.5h，加入150mL無水乙醇，濾液加濃鹽酸調pH=1以下，生成白色沉淀，置冰箱過夜，析出近白色的固體，濾餅用70mL乙酸乙酯洗白，并在60℃下真空干燥得到白色克林霉素醇化物。

5.鹽酸克林霉素 用0.7倍的水溶解醇化物，再用2倍量的丙酮于50℃下加熱溶解，溶液加20倍的丙酮，冰箱放置過夜，析出白色結晶。抽濾，50℃真空干燥，得到鹽酸克林霉素產(chǎn)品。

【劑量與用量】

人醫(yī)口服用含有鹽酸克林霉素75mg、150mg和300mg的膠囊，兒科臨床上常使用5ml包裝含相當克林霉素75mg的棕櫚酸鹽酸鹽懸液，靜滴和肌注用每毫升含有克林霉素磷酸酯150mg的滅菌水溶液?？肆置顾乜诜o藥：成人每日劑量為600～1800mg，兒童10～30mg/Kg，靜脈給藥600～2400mg/d，兒童每日20～40mg/kg，分兩次靜注。在獸醫(yī)臨床上配制成注射用鹽酸克林霉素，還有研究配制成飲水劑的方式對雞金黃色葡萄球菌病進行臨床治療實驗效果頗佳。獸醫(yī)臨床上提供了注射用劑量11mg/Kg.d，通過人工感染豬鏈球菌實驗研究發(fā)現(xiàn)，劑量應該在每天15～20mg/Kg注射劑量，才能取得更好的效果。還可制成質量分數(shù)為50×10-6或100×10-6劑對雞及其它動物慢性呼吸道疾病具有預防和治療作用。

【臨床應用】　

目前鹽酸克林霉素臨床主要用于治療革蘭氏陽性球菌和各種厭氧菌引起的感染，治療關節(jié)、骨髓、呼吸道和皮膚軟組織感染，以及扁桃體炎、咽炎、肺炎，對痤瘡、婦科炎癥、心內膜炎、膿胸等各種感染。尋常型痤瘡是臨床上經(jīng)常見到的一種皮膚病，對其發(fā)病原因進行了研究，主要是被需氧菌和厭氧菌感染，其中厭氧菌是痤瘡丙酸桿菌。據(jù)各種資料表明，上述發(fā)病菌均在克林霉素抗菌譜范圍之內，使用克林霉素凝膠治療尋常性痤瘡，可以達到93.3%的治愈率；2%鹽酸克林霉素乳膏劑（水包油型），可以用于治療陰道炎，效果好、無刺激、局部藥物濃度高的優(yōu)點，可以治療細菌性陰道炎。 鹽酸克林霉素易于溶解，體內分布系數(shù)高，不良反應少，受日常飲食的影響小?？梢员恢瞥善瑒?、注射劑、搽劑、凝膠劑、陰道泡騰片等各種劑型。但是該藥的生物半衰期短，約為3小時，因此每日用藥3-4次，為了減少給藥次數(shù)、保持血藥濃度的穩(wěn)定性，提高病人的順應性，提高治療效果，已經(jīng)有緩控釋制劑的相關報道。

【注意事項】

克林霉素對重癥感染尤其厭氧感染應靜脈滴注、禁忌大劑量快速滴注。不能在同一容器中與氨芐西林、苯妥英、巴比妥鹽、氨茶堿、葡萄糖酸鈣、硫酸鎂配伍，不可與紅霉素、竹桃霉素、麥迪霉素等大環(huán)內酯類及氯霉素聯(lián)用，不可與磺胺嘧啶鈉及維生素C聯(lián)用。與慶大霉素具有協(xié)同作用，與TMP聯(lián)用可提高臨床治療，減少藥物的不良反應，本品可成功地與阿米卡星、妥布霉素、甲氧西林、頭孢菌素類和氟喹諾酮類等抗菌藥品聯(lián)用。最嚴重不良反應為偽膜性腸炎，可發(fā)生于治療中，也可發(fā)生于用藥后數(shù)周，一旦發(fā)生可用萬古霉素治療，其它胃腸反應有惡心、膨脹、厭食、腹瀉等，發(fā)生率為2%～20%。

【主要參考資料】

[1]孫殿偉. 鹽酸克林霉素注射液的研制[D].河北大學,2017.

[2]王曉峰,周學章,郭艷清,完善春.鹽酸克林霉素(clindamycin)的應用研究進展[J].黑龍江八一農(nóng)墾大學學報,2002(02):82-86.

[3]房鳳香.鹽酸克林霉素合成工藝改進[J].廣州化工,2012(40):85-87.