213318-44-6 / 1-Boc-吲哚-2-硼酸的合成

吲哚衍生物簡介

吲哚衍生物是一類廣泛存在于自然界中的芳香雜環(huán)有機(jī)化合物，在日?；钪羞胚嵫苌镆灿兄匾膽?yīng)用。在印染行業(yè)中，吲哚衍生物是一類重要的化工染料。在低濃度下，有些吲哚衍生物具有類似于花的香味，因此也被用于香水制造，如 3-甲基吲哚常用于茉莉、丁香、益母果、蘭花和蓮花等人造花精油的調(diào)合． 吲哚衍生物也是一類重要的藥物及醫(yī)藥中間體，如褪黑素是一種無副作用的安眠藥。具有延緩衰老、提高免疫力、抗腫瘤等療效。

芳基硼酸是較為穩(wěn)定、易儲存、環(huán)境友好、高活性、帶有取代基的單苯環(huán)或多環(huán)芳烴的硼酸衍生物，是一類重要的有機(jī)中間體，廣泛用于 C—C 鍵、C—O 鍵、C—N 鍵和 C—S 鍵形成的反應(yīng)． 其中，在 Pd(PPh 3 ) 4 催化下，吲哚硼酸與鹵代烴的 Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)可以構(gòu)建一系列含有吲哚基團(tuán)化合物，進(jìn)而將其轉(zhuǎn)變?yōu)橛兄匾砘钚缘姆肿?。因此，豐富和發(fā)展合成這類有潛在應(yīng)用價(jià)值的吲哚硼酸衍生物具有重要的研究意義[1]。

制備方法

吲哚的合成方法主要有 Leimgruber-Batcho 法、Fischer 法、Bartoli 法、Fukuyama 法、Gassman 法、Larock 法、Madelung 法、Neniescu 法、Ｒeissert 法． 本文采用 Leimgruber-Batcho 吲哚合成法，因?yàn)樵摲椒ǔ杀镜土?、條件溫和、操作簡便、收率較高，是制備吲哚衍生物的有效方法。首先以鄰硝基甲苯類化合物為原料與 N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛在 DMF 中反應(yīng)，縮合得到中間體鄰硝基 b-四氫吡咯基苯乙烯衍生物，再經(jīng)過還原、縮合、環(huán)化生成各種吲哚衍生物，再通過 Boc 保護(hù)吲哚，然后鋰化引入硼酸合成了一系列 1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物。其合成路線如圖 1 所示。

圖 1 1-Boc-吲哚-2-硼酸及其衍生物的合成路線

化合物2的合成

將 2-硝基甲苯(0.337mol)、N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛 DMFDMA (0.388 mol)、四氫吡咯 (0.388 mol)、DMF(180 mL) 混合，120 ℃加熱攪拌，TLC 監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，油泵減壓濃縮，趁熱緩慢加入甲醇并攪拌，析出大量酒紅色晶體，抽濾，并用甲醇洗滌濾餅，真空干燥得到2-硝基-b-四氫吡咯基苯乙烯2。

化合物3的合成

先將2 (0.46 mol)加入裝有回流冷凝管和磁力攪拌棒的三口燒瓶、加入四氫呋喃 200 mL

使之溶解，再加入雷尼鎳 7.5 g，控制反應(yīng)溫度 50 ℃，恒壓滴液漏斗緩慢滴加水合肼 (2.06 mol)，反應(yīng) 14 h 后，冷卻，靜置并將上清液倒出，旋干，得到粗產(chǎn)品，經(jīng)柱層析(A = 乙酸乙酯/石油醚 = 1/5，V/V)后，真空干燥箱中干燥得淡黃色固體 3。

化合物4的合成

以 1-Boc-吲哚的合成為例，室溫下將3 (0． 224 mol)、DMAP (0.022 mol)、二氯甲烷 (250 mL) 混合后攪拌，逐滴加入 Boc 酸酐 58.6 g (0.269 mol)，有大量氣體逸出。TLC 監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，用稀 HCl 調(diào)節(jié) pH 至弱酸性，二氯甲烷萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，濃縮旋干得粗產(chǎn)品，經(jīng)柱層析(A = 乙酸乙酯/石油醚 =1/10，V/V)得油狀液體4。

1-Boc-吲哚-2-硼酸的合成

于 0 ℃，N 2 保護(hù)下將 1-Boc-吲哚(0.201 mol) 與硼酸三異丙酯(0.302 mol)、四氫呋喃(500 mL) 混合后攪拌，逐滴加入 2 mol/L的 LDA (0.241 mol)，TLC 監(jiān)測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后，用稀 HCl 調(diào)節(jié) pH 至 7，抽濾并將濾液分液，有機(jī)相保留，水相用乙酸乙酯萃取 3 次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，旋干得粗產(chǎn)品，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到米白色固體 1-Boc-吲哚-2-硼酸。

結(jié)果與討論

化合物1與四氫吡咯的投料比為 1∶ 1.15 時(shí)，為該反應(yīng)的最佳投料比。

通過對乙醚、石油醚、丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等溶劑進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)溶劑對于 1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物的重結(jié)晶提純效果較差，而乙酸乙酯提純可以得到較高的收率和純度，所以選用乙酸乙酯進(jìn)行提純。1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物穩(wěn)定性不高，在重結(jié)晶提純時(shí)，溫度過高時(shí)會有部分分解，所以重結(jié)晶提純時(shí)應(yīng)盡量避免使用過高溫度，防止對產(chǎn)物的純度與產(chǎn)率造成影響，最佳的重結(jié)晶溫度為 60 ℃。

不同取代基吲哚引入 Boc 的反應(yīng)結(jié)果 對于不同取代基的吲哚進(jìn)行 Boc 基團(tuán)引入時(shí)，反應(yīng)情況有很大差別。表 2 為不同吲哚引入 Boc 的反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間與產(chǎn)率的情況．

結(jié)論

通過 Leimgruber-Batcho 合成法構(gòu)建吲哚環(huán)、保護(hù)氨基，再引入硼酸，合成了一系列 1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物，其中鄰硝基甲苯衍生物與四氫吡咯的最佳投料比為 1∶ 1.15，1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物的重結(jié)晶溶劑選用乙酸乙酯效果最佳。本研究采用的反應(yīng)條件溫和、轉(zhuǎn)化率較高，為構(gòu)建含有吲哚結(jié)構(gòu)單元的化合物提供了一種新的方法，拓寬了芳基硼酸在 Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

［1］花文廷．雜環(huán)化學(xué)［M］． 北京:北京大學(xué)出版社，1991:231-233．