211308-81-5 / 2-氨基-5-氯-3-碘吡啶的制備

背景及概述

由吡啶代替苯環(huán)而得到的新化合物具有更高的生物活性，或更低的毒性，或更高的內(nèi)吸性和選擇性。因此吡啶類中間體得到迅速地發(fā)展。吡啶主要用于醫(yī)藥工業(yè)磺胺、合毒素、維生素A、可的松以及治療血管擴(kuò)張、降低血脂、及局部麻醉等藥物，也可用于生產(chǎn)除草劑、敵草快、殺蟲劑等農(nóng)藥。2-氨基-5-氯-3-碘吡啶及其衍生物是一類非常有用的氨基吡啶類衍生物，它作為重要的醫(yī)藥中間體可用來合成治療消化系統(tǒng)疾病的藥物-哌侖西平，哌侖西平是一種優(yōu)良的抗?jié)兯?，主要用于胃及十二指腸潰瘍的治療。氨基吡啶用來合成抗消化性潰瘍藥哌侖西平、還可用于合成二氮雜卓類抗艾滋病藥，并可用作殺蟲劑的藥物中間體。因此對2-氨基-5-氯-3-碘吡啶合成的研究具有重要意義，前景十分廣闊。2-氨基-5-氯-3-碘吡啶中文別名：2-氨基-5-氯-4-碘吡啶，英文名稱：5-chloro-3-iodopyridin-2-amine，CAS號：211308-81-5，分子式：C5H4ClIN2，分子量：254.456，為黃色固體，密度：2.139g/cm3，沸點(diǎn)：306.9ºC at 760mmHg，熔點(diǎn)：137-138ºC。2-氨基-5-氯-3-碘吡啶是一種有用的合成中間體。 用于高選擇性酪氨酸激酶抑制劑的合理設(shè)計(jì)。它也被用于合成具有抗菌和抗真菌活性的氮雜吲哚衍生物。

制備

以2-氨基-5-氯吡啶、正丁基鋰為起始物料，通過鋰化后加碘合成制備得到2-氨基-5-氯-3-碘吡啶[1]，合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 2-氨基-5-氯-3-碘吡啶合成反應(yīng)式

方法一、

2-氨基-3-溴-5-氯吡啶的合成

在 250 m L 三口瓶中加入25.11 g ( 194.51mmo|)2-氨基-5-氯吡啶和 80mL 氯仿，室溫下攪拌溶解，緩慢滴加10 m L (194.51 mmo1)溴素，繼續(xù)攪拌 2 h 。反應(yīng)完全后，抽濾，濾餅移入 80 mL(10％) 稀氨水中攪拌 ，再抽濾，干燥濾餅，得37.91 g 淡黃色固體，產(chǎn)率為94.05％。

2-氨基-5-氯-3-碘吡啶的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在500mL三口瓶中依次加入100mL乙腈、49.02g(193.03mmo1)單質(zhì)碘、18.43g(96.05mmo1)碘化亞銅和14.24g(136.10mmo1)亞硝酸叔丁酯，然后在冰浴下緩慢加入20.15g(96.44mmo1)化合物2，升溫至60℃攪拌2h。反應(yīng)完后，加入40mL水，抽濾，濾餅用40mL乙酸乙酯淋洗，濾液用乙酸乙酯萃取(200mLx2)，合并有機(jī)相，用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌有機(jī)相(100mL×2)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，用18mL甲醇打漿、抽濾、干燥，得21.64g白色固體產(chǎn)物，產(chǎn)率為70.51％。

方法二、

在溫度 0℃下通過加料漏斗向含有 2-氨基-5-氯-吡啶和二異丙基乙胺的二氯甲烷溶液中小心地加入特戊酰氯，將反應(yīng)混合物在溫度0℃下攪拌30min，然后真空濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯（600mL），依次用水、量濃度0.5mol/L碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)相。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，通過硅膠柱色譜法梯純化，得到棕色固體1。將正丁基鋰緩慢加至四氫呋喃、四甲基乙二胺及上述產(chǎn)物的混合物中，體系冷卻溫度為-75℃。所得溶液在溫度為-75℃反應(yīng)15min，然后在溫度為-10℃下攪拌2min。直至緩慢出現(xiàn)白色沉淀，將混合物冷卻至溫度-75℃，在30min內(nèi)向其中加入碘的四氫呋喃溶液。在溫度為-75℃下繼續(xù)攪拌2h，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)度，直至反應(yīng)完全，然后在溫度為0℃下水解。使用飽和硫代硫酸鈉溶液破壞過量的碘。傾析，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥并除去溶劑，得到粗油。再用色譜法純化油狀物，得到褐色固體狀的產(chǎn)品2。將化合物2及稀硫酸在加熱條件下回流 12h。然后將混合物冷卻，用固體碳酸氫鈉堿化至 pH=8，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。用色譜法純化油狀物，得到黃色固體2-氨基-5-氯-3-碘吡啶。

參考文獻(xiàn)

[1]楊春常，范平，黃治清，等．對氨基吡啶的合成與研究［J］．遼寧化工，1991，（3）：36－37．