208538-73-2 / 米卡芬凈鈉的作用機制

背景及概述^[1]

米卡芬凈鈉(Micafunginsodium，商品名：米開民)是繼卡泊芬凈之后第2個用于臨床的棘白菌素類藥物，是日本安斯泰來公司研制的抗真菌藥物，2002年首次在日本上市，2005年5月通過FDA批準在美國上市，適應癥為由曲霉菌和念珠菌引起的真菌血癥、呼吸道真菌病、胃腸道真菌病。臨床還與兩性霉素和三唑類抗真菌藥物進行聯(lián)合用藥。目前關于米卡芬凈鈉純化脫鹽濃縮方面的報道，主要是利用離子交換色譜柱來進行。離子交換色譜法是一種耗時耗力的純化工藝，考慮到米卡芬凈鈉的熱敏性，急需一種步驟更簡化，效率更高，更節(jié)約和易于工業(yè)放大的制備方法。

產(chǎn)品

作用機制^[2]

米卡芬凈鈉是水溶性、半合成的棘白菌素類脂肽，為劑量依賴型1，3-β-D葡聚糖合成酶非競爭性抑制劑。葡聚糖是一種纖維狀多糖，由3個成螺旋狀的葡萄糖聚合體纏繞而成，它是真菌細胞壁必要的結構，同時也在真菌生長和分化過程中發(fā)揮重要作用。真菌中除接合菌門外，其他如壺菌、子囊菌和擔子菌都是以最外的葡聚糖層與內(nèi)層其它組分共價結合，同時葡聚糖之間通過側鏈結合在一起加強細胞壁強度，1，3-β-D葡聚糖是真菌細胞壁的骨架，維持著細胞的外形，其在1，3-β-D葡聚糖合成酶作用下由尿苷二磷酸(UPD)-葡聚糖聚合而成，其中1，3-β-D葡聚糖構成葡聚糖層的主鏈，在1，3-β鍵連接的骨干上分出1，6-β鍵連接的支鏈，而且即使是接合菌，在其孢子時期也含有大量的1，3-β-D葡聚糖，因此理論上說1，3-β-D葡聚糖合成酶抑制劑對所有真菌都有效。哺乳動物細胞沒有細胞壁，缺乏1，3-β-D葡聚糖合成酶，因而本藥對人體細胞影響較小，并與現(xiàn)有的抗真菌劑之間不存在交叉耐藥性

藥代動力學^[2]

1. 動物

以1mg/kg劑量靜脈給予小鼠14C標記的MCM研究表明，MCM可廣泛分布于全身各個器官，尤其是肺和腎臟，而肺和腎可能是受深部真菌影響的主要器官。同時該項研究表明，盡管真菌感染引起的炎癥可以誘發(fā)藥物進入腦組織，但MCM進入腦組織的能力很差(僅為血藥濃度的2%。結果顯示米卡芬凈在用量為0.5～2mg/kg時組織藥物濃度呈線性，而且在侵入性真菌感染的常發(fā)部位的血漿和組織中富集。主要排泄途徑是經(jīng)膽汁排泄。

2. 人體

米卡芬凈鈉口服吸收差，只能靜脈用藥。據(jù)報道，MCM75mg，靜脈注射，1次/d，療程7d，第4天其血藥濃度達穩(wěn)態(tài)濃度，第1天和第7天血漿蛋白結合率均超過99.8%，表明重復用藥不改變MCM的血漿蛋白結合率。另有研究表明，米卡芬凈鈉的血漿AUC隨劑量成比例變化，但藥動學參數(shù)如消除半衰期(t1/2)，穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)和總清除率(CL)不隨劑量改變，尿液回收率<1%，大部分藥物由膽汁排入腸道隨糞便排出。老年人由于各種生理機能減退，藥物的藥動學參數(shù)常會發(fā)生改變。但一項比較66～78歲的老年人和20～24歲年輕人用藥后進行藥動學特征的研究顯示，二者的藥動學參數(shù)并無顯著差別，說明米卡芬凈的藥動學不存在年齡相關效應。另外，健康志愿者和肝腎功能損害患者之間消除半衰期沒有變化，因此可以認為不需要根據(jù)患者狀況調(diào)整用藥劑量。

3. 代謝

米卡芬凈鈉在健康志愿者體內(nèi)清除半衰期為14～15h，而骨髓或外周干細胞移植的成人患者清除半衰期有輕微的縮短，為10.7～13.5h。對2～17歲患有嗜中性粒細胞減少癥的兒童分別于第1天和第4天注射MCM0.5mg/kg，半衰期為12～13h。而給予1mg/kg的劑量，半衰期從給藥后的第12～13小時變化到第93小時。米卡芬凈鈉主要在肝進行代謝，大約40%在膽汁中以原形和代謝物的形式清除。約15%藥物以原型的形式由腎清除，但具體代謝的程度并不清楚。

藥物相互作用^[2]

由于米卡芬凈鈉不經(jīng)由細胞色素酶P450系統(tǒng)代謝，也不是腸道或組織中P-糖蛋白的底物，其藥物相互作用不常見。因此與唑類抗真菌藥相比藥物相互作用較少。本品與他克莫司合用，藥動學數(shù)據(jù)沒有改變。米卡芬凈鈉可輕度抑制環(huán)孢素代謝，因此，在兩藥合用時應監(jiān)測環(huán)孢素血濃度。當米卡芬凈鈉達到穩(wěn)態(tài)濃度時，西羅莫司和硝苯地平的血藥濃度分別增加21%和18%，因此當以上兩藥與米卡芬凈鈉聯(lián)合應用時，應監(jiān)測其毒性作用，必要時減少劑量。

最適劑量^[2]

目前，米卡芬凈鈉推薦劑量為每日1次靜脈內(nèi)給藥，0.2～0.5mg/kg，每次輸注時間1h。成人干細胞移植受者移植前的預防用藥劑量為每日50mg，治療食管念珠菌病治療劑量為每日150mg。對患食道念珠菌病的艾滋病患者最適劑量為50～100mg/d，而曲霉病的治療劑量應為>150mg/d。MCM在粒細胞減少發(fā)熱兒童中藥動學亦呈線性分布，與成人中有微小差異。中度肝功能不全者與對照組相比，平均Cmax和藥物清除率無明顯差異。終末腎功能不全不影響它的藥動學，因此不必調(diào)整劑量。

臨床應用^[2]

米卡芬凈鈉不僅對念珠菌屬和曲霉菌屬有很高的活性，同時對唑類和兩性霉素B耐藥的菌株也有活性。可以單獨和聯(lián)合其他抗真菌藥對免疫缺損患者的念珠菌病和曲霉病進行治療，也發(fā)現(xiàn)其對預防接受干細胞移植患者感染真菌有作用。MCM與其他抗真菌藥聯(lián)用對真菌感染的療效正受到廣泛關注，但具體臨床研究結果還未見報道。

1)侵襲性曲霉菌病

日本一項對70名侵入性曲霉菌病和念珠菌患者中進行了開放性研究，MCM對曲霉菌病的有效率為57.1%，與MCM有關的不良事件發(fā)生率為17.9%，但未發(fā)生任何劑量相關性不良事件。研究結果表明治療侵入性曲霉菌病時應用MCM有效，而且完全可以耐受。在另一項兒童占22%的臨床研究中，結果兒童與成人療效相似。日本的研究表明，本品治療侵襲性肺曲霉菌病，成功率為59%(13/22)，其中67%(6/9)為慢性壞死性肺曲霉菌病，55%(12/22)為肺曲霉菌病。另一項試驗表明本品對于患有侵襲性肺曲霉菌病的高?；颊叩脑缙诤蛽尵戎委熓前踩行У?。對患有真菌角膜性潰瘍者，用0.1%的本品滴眼劑局部用藥，開始每小時1次，上皮形成后改為每天滴眼5次，間質(zhì)性浸潤消失后的1個月內(nèi)繼續(xù)用藥，所有患者均恢復了視覺?；颊叩难蹪兺科芯l(fā)現(xiàn)了酵母菌，其中2例為潰瘍相關的念珠菌反應陽性。表明0.1%的本品滴眼劑對酵母菌相關的角膜潰瘍有很好的治療作用。

2)口咽及食道念珠菌病

靜脈滴注本品12.5、50、75、100mg/d，治療120例食道念珠菌感染的AIDS患者，結果所有患者癥狀都得到改善，特別是75mg/d，100mg/d劑量組，療效尤其顯著。靜脈滴注本品對感染食道念珠菌的HIV陽性患者有明顯療效。在一項523例感染食道念珠菌的HIV患者參與的國際多中心、雙盲研究中，比較了單劑量本品150mg/d與氟康唑200mg/d的療效，療程14d。結果2者療效相近，臨床治愈率分別為94.2%和94.6%，治療后2～4周，復發(fā)率分別為15.2%和11.3%。對患有食道念珠菌病的艾滋病患者分別給予MCM50、25、12.5mg/d，隨著劑量的下降療效也相應下降。MCM的療效顯示出一定的劑量依賴性，最佳臨床劑量為≥50mg/d。在高劑量時，癥狀的消失出現(xiàn)得更快、更完整。

3)念珠菌血癥

在一項119例患者(成人101例，兒童18例)參與的開放性研究中，68例患者中60例(88.2%)為新感染的念珠菌菌血癥患者，51例患者中39例(76.5%)患有頑固性念珠菌菌血癥，給予成人(50～100)mg/d，兒童(1～2)mg/kg，平均治療劑量為71mg，平均療程為20d，結果本品對念珠菌菌血癥療效為83.2%，且86%的患者沒有發(fā)生中性粒細胞減少，且對不同類型的念珠菌應答率不同：白色念珠菌為85%(39/46)，平滑念珠菌為93%(28/30)，近平滑念珠菌為86%(18/21)。國內(nèi)報告12例惡性血液病合并侵襲性真菌病患者，應用劑量100mg/d，臨床總有效率為66.7%，臨床診斷病例與擬診病例有效率分別為57.1%(4/7)和80%(4/5)，起效時間1～5d。

4）預防性用藥

20世紀90年代初開始常用氟康唑預防真菌感染，因此出現(xiàn)一些耐氟康唑菌，以氟康唑為對照藥物進行了一項隨機、雙盲、比較Ⅲ期臨床試驗以評價MCM對中性白細胞減少患者進行造血干細胞移植時作為抗真菌預防藥物的療效，結果表明MCM的總有效率明顯高于氟康唑，分別為80.0%和73.5%，且療程更短。MCM可有效的預防中性白細細胞減少患者的真菌感染。美國FDA已批準本品用于治食道念珠菌感染及血液干細胞移植的移植前期念珠菌感染的預防治療。成人推薦劑量為：作為干細胞移植前的預防用藥，50mg/d；治療食道念珠菌感染的劑量為150mg/d，靜脈滴注1h。MCM能否成為造血干細胞移植受者術前預防用藥，提高患者遠期存活率，尚待進一步研究。

不良反應和安全性^[3]

由于哺乳動物細胞無細胞壁，MCM對人體細胞影響小，由于不良事件而停藥者少見。其安全性優(yōu)于二性霉素B脂質(zhì)體。MCM表現(xiàn)出很好的耐受性，其沒有與劑量或作用持續(xù)時間相關的毒性。常見的與MCM相關的不良事件有頭痛、關節(jié)痛、低磷酸鹽血癥、失眠、斑丘疹、皮疹。AKP升高、血尿素氮升高、ALT升高、肌酸升高。其他如皮疹、瘙癢、面部腫脹和血管舒張，過敏和溶血亦有報道。在迄今最大的臨床試驗中，425名接受造血干細胞移植的患者最常觀察到的不良反應是血膽紅素增多(3.3%)，惡心(2.4%)和腹瀉(2.1%)，對靜脈刺激的報道也很少見。米卡芬凈并不會影響腎功能。

制備^[1]

(1)將米卡芬凈DIPEA鹽(純度98.80％)1.0kg溶于10L純化水中，過濾除去溶液中的不溶性物質(zhì)；將磷酸氫二鈉6.6kg和磷酸二氫鈉2.8kg溶于200L純化水中，用磷酸調(diào)節(jié)pH值為5.8，制成鈉鹽水溶液。

(2)將上步鈉鹽水溶液30L加入米卡芬凈DIPEA鹽的水溶液中攪拌混勻并降溫至10℃，通過恒容納濾設備過濾，并且在過濾過程中補充加入鈉鹽水溶液，鈉鹽水溶液的加入速率與膜組件的膜通量相等；控制體系溫度10℃，操作壓力0.5-1.5MPa，直至濾出液中DIPEA的檢出量為零。

(3)將鈉鹽水溶液更換為純化水，保持純化水的加入速率與膜組件的膜通量相等，直至濾出液的電導率和純化水基本相等。

(4)將上步所得純的米卡芬凈鈉鹽水溶液凍干得米卡芬凈鈉固體920g，收率99％，純度99.24％，熾灼殘渣為5.5％。

主要參考資料

[1] CN201711424335.6米卡芬凈鈉鹽的制備方法

[2] 抗深部真菌感染藥物———米卡芬凈

[3] 米卡芬凈的臨床藥理研究現(xiàn)狀