208517-35-5/3-三氟甲基煙酸乙酯的制備

背景及概述^[1]

3-三氟甲基煙酸乙酯可作為醫(yī)藥合成中間體，可由草酰氯與1-(乙烯氧)丁烷、三氟乙酰乙酸乙酯反應(yīng)制備中間體乙基5-(二甲胺基)-2-(2，2，2-三氟乙酰)-五-2，4-二烯酸，之后進(jìn)一步芳構(gòu)化制備而得。

制備^[1]

1）乙基5-(二甲胺基)-2-(2，2，2-三氟乙酰)-五-2，4-二烯酸(dienoate)的制備

在配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗和N₂入口的5L的三頸圓底燒瓶中，將51.60g(0.706mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶解在2L的DCM中。在N₂下，將透明溶液冷卻至0℃，并且在30分鐘內(nèi)將草酰氯(89.7g，61.7ml，0.707mol)逐滴地加入。在加入的過(guò)程中，形成白色的沉淀物。反應(yīng)混合物被允許升溫至室溫，并攪拌2小時(shí)。再次冷卻至0℃，并將1-(乙烯氧)丁烷(141.20g，182ml)逐滴地加入，并保持內(nèi)部溫度低于5℃。加入持續(xù)45分鐘。然后移去冷卻浴，反應(yīng)在N2下攪拌2小時(shí)。再一次將淺黃色的均勻溶液冷卻至-5℃，并將三氟乙酰乙酸乙酯(99.97g，0.543mol)快速地加入，接著加入三乙胺(157g，217ml，1.557mol)，并保持溫度低于3℃。移去冷卻浴，并且將紅色的多相反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。于是在低于8℃時(shí)將750ml的1NHCl加入。生成的雙相混合物被分離，用100mlDCM提取水相。用300-300ml水兩次洗滌合并的有機(jī)相，并用MgSO₄干燥。過(guò)濾后，在真空下除去溶劑并用200ml甲苯再次蒸發(fā)。生成的紅色的流性油靜置過(guò)夜結(jié)晶。粗晶體和100ml石油醚一起被研磨，過(guò)濾，用石油醚洗滌并在空氣中干燥。收率：80.60g橙色晶體(56％)，mp：70℃

2）3-三氟甲基煙酸乙酯

在配有磁力攪拌器和回流冷凝器的1L單頸圓底燒瓶中，乙基5-(二甲胺基)-2-(2，2，2-三氟乙酰)五-2，4-二烯酸(dienoate)(80.50g，303.8mmol)溶解在甲醇(700ml)和25％水溶性氨溶液(240ml)的混合物中。然后反應(yīng)混合物被加熱至70℃，保溫20分鐘。接著將其冷卻至室溫并通過(guò)在真空下蒸發(fā)去除甲醇。用水(200ml)稀釋殘留物，并用二乙醚(2×300ml)提取。用鹽水(200ml)洗滌有機(jī)相，并用MgSO₄干燥并過(guò)濾。在真空下蒸發(fā)溶劑，得到65.0g紅色的油。粗制品對(duì)于下一步是足夠純的。然而，為了提高酯的純度，在MgSO₄干燥后通過(guò)短的硅膠塞進(jìn)行過(guò)濾，并且蒸發(fā)濾液，得到59.9g的淺黃色流性油(90％)。

參考文獻(xiàn)

[1] From PCT Int. Appl., 2009054742, 30 Apr 2009