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4-氨基噠嗪是一種噠嗪類化合物，4-氨基噠嗪為一類重要的芳香雜環(huán)化合物，具有較強的降壓、強心、抗病毒、抗癌、調節(jié)神經(jīng)等生理活性，近年來廣泛應用于醫(yī)藥中間體、農(nóng)藥等方面，已逐漸成為合成化學研究的熱門課題，尤其是氨基噠嗪類化合物在醫(yī)藥方面的應用。
3，5-二氯-4-噠嗪胺和5，6-二氯-4-噠嗪胺(D10)
3，4，5-三氯噠嗪(470mg，2.56mmol)的乙醇(30ml)溶液冷卻至0℃并用氨氣飽和并在室溫下攪拌4天。然后將反應混合物用氮氣吹洗2h，并過濾以除去氯化銨。用無水乙醇洗滌濾餅，將濾液和淋洗液直接用于下一步驟。MS(電噴霧)：m/z[M+H]+＝164，165，166，167，168，169
4-氨基噠嗪(D11)
3，5-二氯-4-噠嗪胺和5，6-二氯-4-噠嗪胺(可以如描述10中所述制備；419.8mg，2.56mmol)、氫氧化鈉(246mg，6.14mmol)和Pd/C(136mg，0.128mmol)的乙醇(20ml)溶液氫化過夜。將反應混合物用氮氣吹洗并過濾。濾液濃縮為殘余物并用乙酸乙酯研磨。再次過濾混合物以收集固體，將其干燥以生成黃色固體狀標題化合物。98mg。MS(電噴霧)：m/z[M+H]+＝96
將50mL氨冷凝在200mL配備有干冰冷凝器的3口燒瓶中。在添加晶體Fe(NO3)3后，在-78℃，加入呈小片的鉀(468mg，12.0mmol)。移去冷卻槽，并使亮深藍色的混合物輕微回流，直到獲得淺灰色的漿料。冷卻至-78℃后，加入0.35mL(4.80mmol)噠嗪，并攪拌混合物10分鐘。添加若干小份固體KMnO4(2.65g，16.8mmol)，移去冷卻槽，并攪拌混合物10分鐘。用1.2克固體氯化銨小心猝滅反應。加入20mL甲醇，并在通風櫥中蒸發(fā)氨。通過CELITE助濾劑過濾黑色混合物，真空濃縮濾出物，并在SiO2(100％CH2Cl2至10％MeOH的CH2Cl2溶液，梯度)上純化生成的黑色固體，生成4-氨基噠嗪，為褐色固體(380mg；83％產(chǎn)率)。
1、3，4，6-三氯噠嗪的制備
在1000mL三頸燒瓶中，加入200.00g(1.35mol)3，6-二氯噠嗪，磁力攪拌下升溫到100℃，待3，6-二氯噠嗪溶解完全后通氯氣，多余的氯氣用氫氧化鈉水溶液吸收。逐漸升溫到120℃保溫，并持續(xù)通入氯氣反應6h以上。取樣用薄層層析檢測，展開劑為石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，直到原料反應完全。將反應液倒入800mL石油醚中，室溫下靜止結晶12h，抽濾，40℃真空減壓干燥8h，得無色結晶粉末232.2g(1.28mol)，收率94.8%，熔點58～60℃，與文獻值基本一致，m/z［MH+］183.01(100%)。
2、3，6-二氯-4-氨基噠嗪的制備
在高壓反應釜中加入220.0g(1.20mol)3，4，6-三氯噠嗪，1000mL無水甲醇，待原料完全溶解后密封反應釜并抽真空，然后通入氨氣至飽和，密封反應釜逐漸升溫到80℃保溫，并不斷補充氨氣8h以上。取樣薄層層析檢測，展開劑石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)，直到原料反應完全。將反應物倒入1200mL蒸餾水中，80℃下攪拌2h，蒸餾掉大部分甲醇后，冷卻至室溫，靜止結晶12h。抽濾，固體用無水乙醇400mL加熱溶解后，冰箱內靜置結晶8h。抽濾，晶體60℃真空減壓干燥8h，得土黃色結晶148.7g(0.91mol)，收率為75.8%。熔點208～210℃，m/z［MH+］165.98(100%)。
3、4-氨基噠嗪的制備
在高壓反應釜中加入120.0g(0.73mol)3，6-二氯-4-氨基噠嗪，800mL無水甲醇，原料溶解完全后，分3批加入60.0g(1.50mol)氫氧化鈉，加入12.0g10%干燥鈀炭，密封反應釜并抽真空后，通入氮氣置換3次空氣，通氫氣置換3次氮氣，連續(xù)通氫氣保持1.5～2.0MPa，反應釜逐漸升溫到80℃，保溫6h以上。取樣經(jīng)薄層層析檢測，展開劑二氯甲烷∶甲醇(9∶1)，直到原料反應完全。抽濾，濾液在60℃下減壓濃縮，硅膠柱層析，二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫，回收溶劑，用無水乙醇100mL加熱溶解后，冰箱內靜置結晶8h。抽濾，晶體60℃真空減壓干燥8h，得黃色粉末46.2g(0.49mol)，收率為67.1%，純度98.6%。熔點95～97℃，1HNMR(400MHz，DMSO，δ):7.838～7.842(s，J=1.6Hz，1H)，5.374(s，2H)，6.494～6.516(d，J=8.7Hz，1H)，8.359～8.375(d，J=6.4Hz，1H)，8.465(s，1H)。m/z(M+Na):118.32。
在氮氣保護下，向干燥的100L氫化釜中加入50L的無水乙醇，慢慢加入化合物1(3,6-二氯噠嗪-4-胺，8.15Kg，50mol，1.0eq)，攪拌下溶解完成后，再依次加入NaOH(氫氧化鈉，2.4Kg，60mol，1.2eq)、Pd/C(5％干鈀炭，30g，0.03eq)，室溫25℃反應6～8小時，HPLC檢測，原料消失后，取砂芯漏斗，墊適量硅藻土，減壓抽濾反應液，將鈀炭和析出的少量氯化鈉固體濾除。濾液導入到100L旋蒸中，減壓蒸餾濃縮至干，得到4-氨基噠嗪中間體(4.5Kg，產(chǎn)率94.7％)。
4-氨基噠嗪可用于制備5-氯-4-氨基噠嗪。噠嗪是一類重要的雜環(huán)化合物，具有較強的抗癌、抗病毒、強心、降壓等生理活性。在醫(yī)藥、獸藥及農(nóng)藥領域內的新藥研發(fā)中有廣泛的應用。5-氯-4-氨基噠嗪是重要的噠嗪類衍生物，其分子中有兩個活性位點，可參與多種類型反應，是用于藥物活性分子構建、修飾的理想分子砌塊。4-氨基噠嗪制備5-氯-4-氨基噠嗪的方法如下：
200mL乙腈加入到干燥的500mL三口反應瓶中，攪拌下加入化合物2(4-氨基噠嗪，19g，200mmol，1eq)，將反應液降溫至0～5℃。然后加入偶氮二異丁腈(164mg,1.0mmol,0.005eq)。取NCS(N-氯代丁二酰亞胺，29.3g，220mmol，1.1eq)溶解于100mL乙腈中，轉移至恒壓滴液漏斗中，于5℃溫度下，緩慢滴加入上述4-氨基噠嗪的乙腈溶液中，滴加過程持續(xù)0.5～1小時，注意溫度保持在5～10℃。滴加完畢后將反應液緩慢升至室溫(25℃)，再攪拌反應4～6小時，HPLC檢測反應原料消失后，馬上用100mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，加入乙酸乙酯萃取，飽和碳酸鈉水溶液洗滌三次有機相，飽和食鹽水洗滌一次，將有機相干燥、旋干，然后將粗品用乙酸乙酯：甲醇＝5:1的混合溶液重結晶得到5-氯-4-氨基噠嗪(23.04g，收率89.3％)。
[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權]CN201080047910.5新化合物
[2][中國發(fā)明]CN201010242664.0作為糖皮質激素配體的化合物、包含它們的藥物組合物、試劑盒及其制備方法
[3]張海祥,洪東風,陳誠良.4-氨基噠嗪的合成[J].應用化工,2013,v.42;No.258(08):1489-1491.DOI:10.16581/j.cnki.issn1671-3206.2013.08.038.
[4] [中國發(fā)明] CN201911357426.1 一種5-氯-4-氨基噠嗪的合成方法