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氨磷汀是一種廣譜的細胞保護劑，最早由美國Walter Reed陸軍醫(yī)藥研究所在20世紀60年代篩選出來，是具有高效抗輻射作用和使用安全的輻射防護劑，直到現(xiàn)在一直沿用當時該研究所所使用的代號即WR-2721。目前在臨床上被應用于用于減輕放化療期間輻射及藥物引起的毒副反應，并且在1996年經FDA批準為第一個細胞保護劑。氨磷汀是有機磷酸化的胺硫基前藥，在正常組織中被堿性磷酸酯酶水解為活性代謝產物，代號為WR-1065，它可以清除因輻射或藥物化療期間產生的自由基，從而保護正常細胞，并且不會顯著影響所聯(lián)用藥物的治療效果。
目前，本技術領域中有大量有關制備氨磷汀的文獻，方法大致包括以下:最早文獻(J Med Chem: 1969，12 (2):236-43)報道其合成是通過環(huán)氧乙烷與1,3-丙二胺反應得到N-羥乙基-1，3-丙二胺，再經一步溴化得到N-溴乙基-1，3-丙二胺的雙氫溴酸鹽，N-溴乙基-1，3-丙二胺的雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉在極性非質子溶劑DMF為促進劑下反應后加入大量的甲醇析晶得到產物，總收率29.4%。該路線收率低，并且步驟多，藥用氨磷汀需要對DMF殘留需控制。國內文獻如曾童壽，李魯，胺烷基硫代磷酸化合物的合成，藥學學報:1981，16(4):303-305以及李家明，抗輻射藥氨磷汀合成工藝的研究，安徽化工:2000(2):17-19也相繼報道了此條合成路線，不同的是最后制備氨磷汀反應中曾童壽等采用的是通過在DMSO為促進劑作用下反應，需要加入3.4倍反應物N-溴乙基-1，3-丙二胺的雙氫溴酸鹽質量的甲醇到反應體系中，作為析晶劑使氨磷汀產物析出，李家明等采用的是加入3.0倍反應物N-溴乙基-1，3-丙二胺的雙氫溴酸鹽質量的乙醇為析晶劑使產物氨磷汀析出。
近些年來，專利CN2011104318448直接以N-羥乙基-1，3-丙二胺為原料經溴化得到N-溴乙基-1，3-丙二胺的雙氫溴酸，再與與硫代磷酸鈉在碘化鉀溶液中縮合得到氨磷汀，但是后處理需要在低溫0~5°C下加入乙醇析晶。專利CN200810146538.8直接通過一步N-溴乙基-1，3-丙二胺的雙氫溴酸與硫代磷酸鈉反應，加入1.0~2.8倍量反應物溴鹽質量的DMSO的促進下，不用低級醇進行析晶得到產品。專利US2006042761在以DMF為促進劑下加入甲醇為析晶劑，粗品經至少一種離子交換樹脂柱或一種活性炭柱得到純化，操作復雜。
可以看出以上方法最后一步都是涉及ω-(氨烷基氨基)烷基鹵進行磷硫?；玫桨绷淄?，但是反應體系都要求是極性非質子溶劑。而此類極性非質子溶劑如DMS0、DMF沸點很高，很難回收循環(huán)利用；此外，此類溶劑不是常規(guī)綠色溶劑，對環(huán)境有一定的污染，關鍵是氨磷汀產品中殘留高沸點溶劑需要控制。相關文獻方法純化后的純品所達到的標準參差不一，除專利CN200810146538.8提及達到USP29版要求外，未見相關文獻和專利報道精制氨磷汀所達到的質量。[0006] 本發(fā)明直接以N-溴乙基-1，3-丙二胺與硫代磷酸鈉反應，以低碳醇類為促進劑，尤其以低沸點的甲醇、乙醇等為促進劑，反應結束后不經處理直接過濾得到產品，經重結晶后達到藥用注射劑標準。操作簡便、氨磷汀產品不含高沸點溶劑殘留，質量高，溶劑可循環(huán)、綠色環(huán)保、能源節(jié)省的特點，這對于降低成本，保護環(huán)境具有重要意義。
因此，本發(fā)明提供了一種綠色可循環(huán)的清潔工藝，其特點是滴加綠色溶劑醇類，尤其以低沸點的甲醇為助劑，操作簡便、溶劑可循環(huán)、綠色環(huán)保高效、便于提純，提純后的氨磷汀不含聞沸點溶劑殘留，質量得到提聞。
本發(fā)明通過以下技術方案實現(xiàn):
一種綠色三水氨磷汀的制備方法，在水溶液中，N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉的質量百分比為10-70%，兩者的摩爾比在1:0.8~1.2，優(yōu)選為1:0.95~1.05 ;低碳醇或多元醇為促進劑，反應溫度為5-60°C，優(yōu)選溫度15~35°C，反應時間為1.0~5.0小時。直接過濾得到三水氨磷汀的粗品；對三水氨磷汀的粗品經兩次重結晶提純，得到藥用三水氨磷汀。
所述的促進劑用量為所用純化水的0.10~10.0，所述的純化水是水溶液中所用水。
所述的促進劑為低級醇是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇及其混合，多元醇是1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、一縮二乙二醇或二縮乙二醇。
所述重結晶純化中用的溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇或者它們的混合溶液，優(yōu)選粗品經甲醇一次重結晶、經乙醇二次重結晶。
具體步驟如下:
①在5-60°C下，將反應物N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉按1.0:0.8~1.2比例溶解于水中，加入低碳醇或多元醇促進劑，結束反應后冷卻，過濾得到氨磷汀粗品。
②將步驟I中固液分離得到的透明液體常壓蒸餾，回收甲醇，重復使用。將步驟I及步驟2中的粗品進行一次重結晶提純，將粗品氨磷汀溶解到其重量的2.0~3.5倍的水中，活性炭脫色過濾后，加入低碳醇(分別為甲醇、乙醇、異丙醇及其混合溶液)或丙酮(丙酮及其上述醇類的混合溶液)，析出產品。
③將步驟2中的粗品進行二次重結晶提純，將氨磷汀溶解到其重量的2.0~3.5倍的水中，然后加入乙醇，析出三水合氨磷汀，其純度>99.5%，硫醇含量〈0.1%，其它有關物質〈0.1%，總雜質〈0.3%。
本發(fā)明以甲醇為促進劑，溶劑可循環(huán)、綠色環(huán)保、能源節(jié)省、便捷提純的特點。
以甲醇為促進劑合成氨磷汀粗品詳細制備步驟如下:
取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉75.2g(0.19mol)為原料依次加入到250mL三口燒瓶中，攪拌溶解，控制溫度不超過35°C。勻速滴加150g甲醇，反應3.5h后降溫，用冷凍鹽水降至0°C時，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品36.38g，經USP35版方法，采用外標法測得主體含量大于96.00%.