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1-氯-6-溴異喹啉是一種醫(yī)藥中間體，可由1-氯-6-溴異喹啉為原料先氧化得到6-溴異喹啉-2-氧化物，然后通過三氯氧磷氯代后得到1-氯-6-溴異喹啉。
S1：原料準(zhǔn)備6-溴異喹啉200克、1.5L的二氯甲烷以及有效含量80％的間氯過氧苯甲酸300克，選取一加有分水器的4L四口瓶，加入前述二氯甲烷后，保持溫度在25-30℃下攪拌，緩慢加入6-溴異喹啉，然后再分批加入有效含量80％的間氯過氧苯甲酸，在攪拌下保持溫度25-30℃過夜，在白天TLC顯示反應(yīng)完全后，體系抽濾，濾餅緩慢烘干并小心收取，得到含6-溴異喹啉氮氧化物的S1步驟產(chǎn)物混合物。
S2：取S1步驟產(chǎn)物混合物150g，選取一加有分水器的4L四口瓶，加入400ml三氯氧磷并攪拌，將所述S1步驟產(chǎn)物混合物分批緩慢加入400ml三氯氧磷中，三氯氧磷完全加入之后，升溫至75-85℃反應(yīng)30min，后在攪拌下繼續(xù)反應(yīng)，使得體系自然升溫，在TLC反應(yīng)完全后，冷卻反應(yīng)物，將所有反應(yīng)物倒入4kg碎冰中而析出大量固體，將含大量析出固體的混合物進(jìn)行抽濾，并用400ml水沖洗2次，洗完后，分為固相和水相。
S3：通過烘干手段，得到固相粗品6-溴-1-氯異喹啉；沖洗用水相用乙酸乙酯1.5L萃取三次，合并萃取后的乙酸乙酯相，用飽和碳酸鈉水溶液2.5L洗滌三次，用1.5L飽和食鹽水洗滌一次，利用足量無水硫酸鈉干燥，通過旋干有機(jī)相，得水相粗品6-溴-1-氯異喹啉，合并固相粗品和水相粗品，用400g的100-200目的硅膠過柱，用洗脫劑A得到較純產(chǎn)品6-溴-1-氯異喹啉，所述洗脫劑A的比例，石油醚PE:乙酸乙酯EA＝30：1。
步驟1、(4?溴?芐基)?(2，2?二甲氧基?乙基)?胺(1)
將50g(270.2mmol)4?溴苯甲醛溶于200ml甲苯中，加入28.4g(270.2mmol)氨基乙醛二甲基縮醛。添加5.1g(27.0mmol)對(duì)甲苯磺酸一水合物后，將反應(yīng)混合物在迪?斯(DeanStark)裝置中于回流加熱。4小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3?溶液(2x)和H2O洗滌。所合并的水層用甲苯萃取，所合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)。將殘余物溶于200ml乙醇中，分小批加入5.11g(135.1mmol)硼氫化鈉。于室溫?cái)嚢?小時(shí)和靜置過夜后，加入5.0ml乙酸，真空除去溶劑。將殘余物加入二氯甲烷中，用H2O洗滌(2x)。用MgSO4干燥和蒸發(fā)后，獲得60.5g標(biāo)題化合物(粗產(chǎn)物)，將其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。Rt＝0.80分鐘。實(shí)測(cè)質(zhì)量：274.1/276.1(M+H+)。
步驟2、N?(4?溴?芐基)?N?(2，2?二甲氧基?乙基)?4?甲基?苯磺酰胺(2)
將60.5g(4?溴?芐基)?(2，2?二甲氧基?乙基)?胺(1，粗產(chǎn)物)溶于270ml二氯甲烷/吡啶(8∶1)中。于0℃加入76.0g(386.4mmol)對(duì)甲苯磺酰氯在100ml二氯甲烷中的溶液，將溶液于室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用2NHCl和飽和NaHCO3?溶液洗滌兩次。有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)。最后進(jìn)行硅膠色譜法(庚烷/乙酸乙酯4∶1)，得到59.9g標(biāo)題化合物。Rt＝1.82分鐘。實(shí)測(cè)質(zhì)量：396.1/398.1(M?OMe?)。
步驟3、6?溴?異喹啉(3)
向機(jī)械攪拌的95.2g(699.5mmol)AlCl3在400ml二氯甲烷中的混懸液中加入59.9g(139.8mmol)N?(4?溴?芐基)?N?(2，2?二甲氧基?乙基)?4?甲基?苯磺酰胺(2)在400ml二氯甲烷中的溶液，將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。靜置過夜后，將反應(yīng)混合物倒在冰上，分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取兩次。所合并的二氯甲烷溶液用1NNaOH(2x)和飽和NaHCO3?溶液(2x)洗滌。用MgSO4干燥和蒸發(fā)溶劑后，通過硅膠色譜法(庚烷/乙酸乙酯1∶1)純化粗產(chǎn)物，得到17.5g標(biāo)題化合物。Rt＝0.68分鐘。實(shí)測(cè)質(zhì)量：208.1/210.1(M+H+)。
步驟4、6?溴?異喹啉?2?氧化物(4)
在機(jī)械攪拌下向51.0g(245.1mmol)6?溴?異喹啉(3)在800ml二氯甲烷中的溶液中加入90.6g(367.6mmol)3?氯?過苯甲酸(70％)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)和靜置過夜后，加入飽和NaHCO3?溶液直至獲得兩層澄清的層。分離二氯甲烷溶液，用飽和NaCl?溶液洗滌。水層用氯仿/異丙醇(3∶1)混合物萃取，合并有機(jī)層，再次用飽和NaCl?溶液洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)。將所獲得的粗產(chǎn)物(53.0g)未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。Rt＝0.89分鐘。實(shí)測(cè)質(zhì)量：226.2(M+H+)。
步驟5、1-氯-6-溴異喹啉(5)
將53.0g(236.5mmol)6?溴?異喹啉?2?氧化物(4)在400mlPOCl3中在回流條件下分兩批進(jìn)行加熱。4小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，在機(jī)械攪拌下小心地倒在冰上。將水溶液用二氯甲烷萃取三次。所合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，獲得42.8g標(biāo)題化合物，將其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。Rt＝1.64分鐘。實(shí)測(cè)質(zhì)量：242.1/244.2(M+H+)。
[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201711386340.2一種藥物中間體含氮雜環(huán)的溴代化合物的合成方法
[2]From PCT Int.Appl.,2008077553,03 Jul 2008