20493-60-1 / 5-溴-3-甲基異噻唑的制備

背景及概述^[1-2]

5-溴-3-甲基異噻唑可用作有機中間體，可由3-甲基-異噻唑-5-基胺鹽酸鹽為反應原料，通過重氮化反應制備得到。

制備^[1-2]

方法一、

第1步：將3-甲基-異噻唑-5-基胺鹽酸鹽溶于乙酸乙酯并用10％碳酸鈉溶液洗滌，將其轉(zhuǎn)化為游離堿，將有機相干燥并蒸發(fā)，得到3-甲基異噻唑-5-基胺游離堿。

第2步：將3-甲基-異噻唑-5-基胺（6.0g，52.55mmol）溶解在正磷酸（20mL）中，冷卻至0℃。逐滴添加硝酸（10mL），然后逐滴添加亞硝酸鈉（4.17g，60.44mmol），保持溫度在0-5℃之間。將反應混合物在10℃下攪拌30分鐘，然后滴加到溴化銅（I）（9.5g，63.06mmol）的48％HBr水溶液（100mL）中混合物中，并將所得混合物在室溫下攪拌1小時。使用4N氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至6-7，添加水（500mL），然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上用水（2×500mL）進行蒸汽蒸餾，用二乙醚（x2）萃取水層，然后將有機相用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物5-溴-3-甲基異噻唑（7.0g）。

方法二、

將3-甲基異喹啉-5-胺鹽酸鹽(8.00克，53.11毫摩爾，1.00當量)加入EA中(100毫升)，用 10％的碳酸鈉水溶液洗滌。將有機相干燥并濃縮，得到游離堿，將其溶解于磷酸(20毫升)中，并冷卻至0℃?；旌弦褐鸬渭尤胂跛?10毫升)，接著滴加亞硝酸鈉的飽和水溶液(4.17克，60.4毫摩爾， 1.14當量)，期間溫度保持在0～5℃。將反應混合物在10℃下攪拌30分鐘，然后滴加到溶有溴化亞銅 (9.50克，66.2毫摩爾，1.25當量)的48％HBr水溶液(100毫升)，并將所得的混合物在室溫下攪拌 2小時。用4N的NaOH水溶液和水(200毫升)調(diào)整反應液pH至6～7。水相用MTBE萃取，將有機 層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到5-溴-3-甲基異噻唑(8.0克，粗品)。

參考文獻

[1]WO2010146338

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201680006116.3 作為HSP90抑制劑的間苯二酚類衍生物