20493-60-1 / 5-溴-3-甲基異噻唑的應(yīng)用舉例

背景及概述^[1]

5-溴-3-甲基異噻唑是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6- 基)異噻唑-3-甲酰胺，該化合物是一種HSP90抑制劑。

應(yīng)用^[1]

5-溴-3-甲基異噻唑制備5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6- 基)異噻唑-3-甲酰胺的步驟如下：

步驟一、

將5-溴-3-甲基異噻唑(8.0克，44.9毫摩爾，1.0當(dāng)量)，NBS(16.0克，89.9毫摩爾，2.0當(dāng) 量)和AIBN(1.40克，8.53毫摩爾，0.19當(dāng)量)的DCE(150毫升)混合物加熱至90℃，并置于150W 鹵燈照射下，攪拌48小時。該混合物用飽和NaHSO₃水溶液洗滌，并用DCM萃取三次。將合并的有 機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過柱層析(PE/DCM＝100/0～1/2)純化，得到 目標(biāo)產(chǎn)物5-溴-3-(溴甲基)異噻唑(4.60克，17.9毫摩爾，39.8％產(chǎn)率)。

步驟二、

將5-溴-3-(溴甲基)異噻唑(4.10克，15.96毫摩爾，1.0當(dāng)量)和碳酸鈉(1.92克，18.11毫 摩爾，1.14當(dāng)量)的水(90毫升)混合物加熱至回流，然后分多個小批次加入高錳酸鉀(3.28g，20.76 毫摩爾，1.3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌1小時，冷卻后過濾。將濾液用1N HCl酸化，用EA 萃取三次。將合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到5-溴異噻唑-3-羧酸(1.26克，6.06毫摩爾， 38.0％產(chǎn)率)，為白色固體。

步驟三、

向5-溴異噻唑-3-羧酸(1.26克，6.06毫摩爾，1.0當(dāng)量)的MeOH(50毫升)溶液中加入硫酸 (0.5mL)。將反應(yīng)混合物在65℃下回流16小時。將混合物冷卻至室溫，并用飽和NaHCO₃水溶液淬 滅，然后將水層用EA萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到5-溴異噻唑-3-羧酸甲酯(1.30克，5.85毫摩爾，96.6％產(chǎn)率)，為黃色油狀物。

步驟四、

將5-溴異噻唑-3-羧酸甲酯(1.00克，4.50毫摩爾)，(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-硼酸 (1.20克，5.36毫摩爾，1.19當(dāng)量)，Pd(dppf)Cl₂(340.00毫克，464.67微摩爾，0.10當(dāng)量)和K₂CO₃(1.29克，9.33毫摩爾，2.07當(dāng)量)加入DME(30mL)和水(0.12毫升)的混合溶液中。反應(yīng)液在 100℃氮?dú)鈿夥罩袛嚢?6小時。將混合物通過硅藻土過濾并將濾液濃縮。殘余物通過柱層析(PE/EA＝ 6/1～3/1)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)異噻唑-3-羧酸甲酯(1.10克，3.42 毫摩爾，76.1％產(chǎn)率)，為白色固體。MS(ESI)m/z:322.1(M+H)

步驟五、

將5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-異噻唑-3-羧酸甲酯(300毫克，933微摩爾，1.0當(dāng) 量)，NIS(24毫克，1.07毫摩爾，1.14當(dāng)量)和CAN(55毫克，100.3微摩爾，0.11當(dāng)量)加入MeCN (20mL)中?；旌衔镌?2℃下攪拌16小時。將混合物濃縮。將殘余物溶解在DCM中，用水和鹽水 洗滌。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過制備型TLC純化(PE/EA＝3/1)，得到4-碘-5-(5- 異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)異噻唑-3-羧酸甲酯(300毫克，670.7微摩爾，71.9％產(chǎn)率)，為黃色油狀 物。MS(ESI)m/z:448.0(M+H)。

步驟六、

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將4-碘-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)異噻唑-3-羧酸甲酯(120毫克，268.3 微摩爾，1.00當(dāng)量)，2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(100 毫克，366.1微摩爾，1.36當(dāng)量)，Pd(PPh₃)₂Cl₂(30毫克，57微摩爾，0.21當(dāng)量)和NaHCO₃(50毫克， 595.2微摩爾，2.22當(dāng)量)加入二氧六環(huán)(10mL)和H₂O(1mL)的混合溶液中。混合物在80℃下攪 拌16小時。冷卻后，將混合物通過硅藻土墊過濾并將濾液濃縮。殘余物通過制備型TLC(DCM/甲醇＝ 20/1)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基) 異噻唑-3-羧酸甲酯(80毫克，171.5微摩爾，63.9％產(chǎn)率)，為黃色固體。MS(ESI)m/z:467.2(M+H) 步驟J：將5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異噻唑-3-羧酸甲 酯(80毫克，171.5微摩爾，1.0當(dāng)量)和乙胺(1毫升，15.3毫摩爾，89當(dāng)量)加入MeOH(10mL) 中?；旌衔镌?5℃下攪拌16小時。將混合物真空濃縮，得到目標(biāo)產(chǎn)物N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧 基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異噻唑-3-甲酰胺(82毫克，171微摩爾，99.7％產(chǎn)率)， 為黃色固體。MS(ESI)m/z:480.2(M+H)

步驟七、

在-78℃下，向N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6- 基)異噻唑-3-甲酰胺(80毫克，166.8微摩爾，1.0當(dāng)量)的DCM(1mL)溶液中加入BBr₃(1毫升，10.4毫摩爾，62當(dāng)量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。向該混合物中加入0.1毫升水和1克的NaHCO₃固體，混合物在25℃下攪拌10分鐘。將混合物過濾并將殘余物用制備型HPLC純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物 5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異噻唑-3-甲酰胺(16 毫克，35.4微摩爾，21.2％產(chǎn)率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(brs,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H), 6.94-6.91(m,2H),6.44(s,1H),6.06(brs,1H),3.52(s,2H),3.13-3.07(m,3H),2.82-2.78(m,4H),2.59(brs, 2H),2.36(s,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H),0.67(d,J＝6.8Hz,6H).MS(ESI)m/z:452.2(M+H).

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201680006116.3 作為HSP90抑制劑的間苯二酚類衍生物