204254-96-6/5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧代-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的制備

背景及概述^[1]

5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧代-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯是磷酸奧司米韋(oseltamivirphosphate，1)的中間體。磷酸奧司米韋是美國GileadSciences公司研發(fā)的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，1999年在美國和瑞士等國首次上市，商品名Tamiflu(達(dá)菲)。本品為口服制劑，主要通過干擾病毒從被感染宿主細(xì)胞表面的釋放減少病毒傳播，臨床用于預(yù)防和治療A、B型流感病毒導(dǎo)致的流行性感冒，是預(yù)防和治療H5N1型禽流感的首選藥物。

制備^[2]

步驟一、（3R，4S，5R）-3,4,5-三羥基-環(huán)己-1-烯-羧酸乙酯（24）的合成

在30分鐘內(nèi)向莽草酸（2.00kg，10.5mol）的EtOH（8.0L）中加入SOCl₂（0.61kg，5.13mol），然后加入甲苯（0.8L）沖洗管路。在添加SOCl2的過程中溫度從室溫升至35°C。完成后另外，將反應(yīng)混合物加熱至沸騰溫度3小時。約1小時后，所有莽草酸溶解，得到深棕色溶液。在45分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物冷卻至40°C，在此溫度（100mbar）下減壓濃縮。反應(yīng)混合物的GC分析表明剩余1.7％的莽草酸，產(chǎn)物24有90.7％。24為粘性棕色油（2.2-2.7升）的形式，含有約20％的乙醇，用于下一步無需進(jìn)一步純化。

步驟二、3,4-異亞丙基莽草酸乙酯（26）的合成

向粗制的莽草酸乙酯24中，加入EtOAc（13.6L），2,2-二甲氧基丙烷（1.070kg，10.3mol）和TsOH·H₂O（0.020kg，0.105mol）。在150-200mbar的真空下，反應(yīng)混合物用50°C夾套加熱至沸騰溫度（30-35°C）。蒸出溶劑，約2小時后，初始體積減半。加入第二當(dāng)量的2,2-二甲氧基丙烷（1.070kg，10.3mol），并在30-35°C下繼續(xù)進(jìn)行蒸餾2小時。然后將反應(yīng)混合物在20mbar下蒸發(fā)至干獲得26，為深棕色油狀物。無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。

步驟三、3,4-O-異亞丙基-5-O-（甲磺酰基）莽草酸乙酯（7）的制備

向26在EtOAc（15.2L）中的溶液中，加入MsCl（1.52kg，13.3mol）。然后，加入Et₃N（2.32kg，22.9mol），內(nèi)溫不得超過20°C。將混合物在20°C下再持續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物的GC分析顯示0.13％的26和85.7％的7。將在添加Et3N時形成的沉淀離心去除（Et3N鹽酸鹽和不溶物），并用EtOAc（3×2.5L）洗滌。合并的有機(jī)溶液在低于30°C和100mbr下蒸發(fā)至干。將部分結(jié)晶的殘留物懸浮在MeOH（3.6L）中，并將懸浮液攪拌5分鐘。再次通過在100mbr下蒸餾除去溶劑，并將殘余物在45-50℃下溶于MeOH（12.0L）中。將溶液以0.33°C/分鐘的速度冷卻至-20°C。在30-35°C的溫度下誘導(dǎo)析晶（10g）。將懸浮液在-20°C下攪拌2小時。離心收集產(chǎn)物并用MeOH（3.6L，-20℃）洗滌。它被干燥到恒重（35°C，20mbar，6h）得到2.78kg甲磺酸鹽7（HPLC測定99.7％w/w，8.65mol，82％），米色固體。

步驟四、3,4-O-異亞戊基-5-O-（甲磺?；┟Р菟嵋阴ィ?）的制備

在100-150mbar的部分真空下，將7（7.50kg，HPLC測定97.7％w/w，22.9mol）和CF₃SO₃H（0.153kg，1.02mol）的3-戊酮（12.0L）溶液加熱至沸騰溫度（40°C）。1小時內(nèi)通過蒸餾除去丙酮和3-戊酮的混合物（1.5L）。然后將真空度調(diào)整為50mbar，繼續(xù)蒸餾4小時。在這時間，以4.5L/h的速率連續(xù)添加3-戊酮使反應(yīng)器中的體積保持恒定。在15分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。GC分析顯示98.2％的8和0.2％的7。反應(yīng)混合物用Et₃N（0.216kg;2.13mol）中和并在低于35°C，減壓下（20mbar）濃縮下。剩余的粗產(chǎn)物中的3-戊酮（約3％）通過與環(huán)己烷（2×9.0L）在150-50mbar和30°C下共沸去除。剩余的油溶解在CH₂Cl₂（6.0L）中，溶液用碳酸氫鈉水溶液（7.5％，13.5公斤）萃取。用H₂O（8.1L）洗滌有機(jī)層，減壓濃縮（200-50mbar，30°C），得到亞戊基酮8，黃色油，產(chǎn)率為98％（7.97千克，HPLC分析為98.7％w/w，22.6mol）。

步驟五、乙基（3R，4R，5R）-3-（1-乙基丙氧基）-4-羥基-5-甲磺酰氧基-環(huán)己-1-烯-1-羧酸酯（9）的制備

向冷卻至-32至-36°C的亞戊基縮酮8（2.63kg，7.55mol）的CH₂Cl₂（21.0L，H2O含量0.02％）中加入Et3SiH（1.18kg，10.2mol）。以使反應(yīng)混合物的溫度不超過-32℃的速率加入TiCl₄（1.60kg，8.47mol）的CH₂Cl₂（1.95L）溶液。90分鐘后完成TiCl4的添加。然后在-36至-32℃下繼續(xù)攪拌另外2小時。為了監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，如下所述提取30mL反應(yīng)混合物樣品并淬滅。有機(jī)層的HPLC分析表明所有起始原料8已被消耗（0.20％）。將反應(yīng)混合物快速倒入攪拌的冰/H2O混合物（9.4kg，17.0L）中，并將連接線用CH₂Cl₂（2.5L）洗滌。所得兩相混合物的溫度為-3℃，并在35℃的最大夾套溫度下加熱至5℃。有機(jī)層用NaHCO₃水溶液（7.5％，18.4kg）洗滌，并在減壓（400-200mbar，35°C）下濃縮。

步驟六、5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧代-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯（10）的制備

向攪拌的粗羥基醚9在EtOH中的溶液中加入NaHCO₃水溶液（7.5％，14.0kg）。在60分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物加熱至60-65℃，并在該溫度下繼續(xù)攪拌持續(xù)1.5小時。此時間后，HPLC顯示所有起始原料均已消耗完（9<0.10％）。在30分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物冷卻至35℃，并用正己烷（4×17.3L）萃取。將合并的有機(jī)層在35°C下用H₂O（10.2L）洗滌一次，并在減壓（200mbar，35°C）下濃縮至殘留體積28L。將淺黃色溶液在3小時內(nèi)冷卻至-18°C。在15°C，產(chǎn)品自發(fā)結(jié)晶。將懸浮液在-18℃下攪拌2h。離心收集產(chǎn)物，并用冷（-15℃）正己烷（2.2L）洗滌。將其干燥（30℃，20mbar，4h）至恒重，得到1.55kg10（蓬松的白色固體）（6.03mol，HPLC測定98.9％w/w，產(chǎn)率80％）。

參考文獻(xiàn)

[1]李行舟,謝云德,鐘武,etal.磷酸奧司米韋的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2007,38(6):393-397.

[2]Org.Proc.Res.Dev.1999,3,4,266–274