202409-33-4 / 依托考昔的化學(xué)合成

默沙東（MSD）公司及其合作者所開發(fā)的依托考昔（Etoricoxib）是一種新型的COX-2的抑制劑，研究表明：COX-2是其中一種環(huán)氧化酶，其主要參與炎性前列腺素的產(chǎn)生，炎性前列腺素可引起疼痛、炎癥和發(fā)熱等。依托考昔也是主要用于治療急性和慢性的骨關(guān)節(jié)炎癥，包括關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、慢性肌肉骨骼疼痛、慢性腰背疼痛等的治療。

依托考昔于2002年5月在墨西哥率先上市，2008年開始在中國上市，至今已經(jīng)在全球84個國家和地區(qū)上市銷售，商品名“安康信（Arcoxia）。”

默沙東公司研究團(tuán)隊(duì)對依托考昔的合成工藝做了廣泛深入的研究。其中重要的中間體6主要可以通過三條合成路線來實(shí)現(xiàn)。

方法一是利用Horner-Witting反應(yīng)，首先6-甲基煙酸甲酯1在N,O-二甲基羥胺和異丙基氯化鎂（i-PrMgCl）反應(yīng)所得的活性中間體作用下生成了N-甲氧基-N-甲基酰胺（Weinreb amide）。Weinreb酰胺中間體2經(jīng)過二異丁基氫化鋁（DIBAL-H）的還原作用，生成了醛中間體3。

Weinreb酰胺可以和有機(jī)鋰試劑或者是格式試劑反應(yīng)，高收率生成酮，也可以被氫化鋰鋁等還原為醛，可以較好地控制不發(fā)生過渡反應(yīng)生成醇，其具有與一般酰胺不同的反應(yīng)性。一般認(rèn)為，weinreb酰胺和有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，會生成金屬離子配位的五元環(huán)過渡態(tài)，該過渡態(tài)在低溫下可以較穩(wěn)定存在而不會直接生成目標(biāo)產(chǎn)物醛酮，所以可有效解決金屬試劑的過渡親核取代導(dǎo)致過渡反應(yīng)問題。因?yàn)樵撨^渡態(tài)在低溫條件下比較穩(wěn)定，所以Weinreb酰胺與金屬試劑的反應(yīng)需要在低溫條件下進(jìn)行，之后再進(jìn)行淬滅處理生成目標(biāo)產(chǎn)物。

中間體3在苯胺和亞磷酸二苯酯(diphenyl phosphite)作用下生成了磷?；〈虚g體4。中間體4在強(qiáng)堿叔丁醇鉀(KOBut)處理后生成了磷?；钾?fù)離子活性中間體（磷酸葉立德），其進(jìn)一步和4-甲基砜苯甲醛發(fā)生親核反應(yīng)經(jīng)過四元環(huán)過渡態(tài)并最終生成了烯烴中間體5。從中間體3到5的合成即為Horner-Witting反應(yīng)。

Horner-Witting反應(yīng)和經(jīng)典的Witting反應(yīng)同樣是有機(jī)反應(yīng)中形成碳碳雙鍵的重要合成方法，其反應(yīng)機(jī)理相似，都是碳負(fù)離子親核機(jī)理，但是相比于witting反應(yīng)，由于酰氧基碳負(fù)離子具有更強(qiáng)的親核性，而且反應(yīng)后的副產(chǎn)物為次磷酸或磷酸陰離子，具有水溶性，所以Horner-witting反應(yīng)往往條件更溫和，底物試用范圍更廣，后處理更簡單方便。

方法二是利用4-甲硫基甲苯氯化鎂格式試劑8和Weinreb酰胺中間體2反應(yīng)，生成中間體9，9結(jié)構(gòu)中的苯甲硫基團(tuán)在鎢酸鈉催化作用下用過氧化氫（H2O2）充分氧化為甲基砜結(jié)構(gòu)，從而最終合成得到中間體6。

8和2的反應(yīng)過程和DIBAL-H和2的反應(yīng)過程類似，都是金屬有機(jī)試劑和Weinreb酰胺反應(yīng)生成醛酮的反應(yīng)。中間體9結(jié)構(gòu)中的甲硫基團(tuán)結(jié)構(gòu)在過氧化氫的充分氧化作用下生成了砜。硫醚在過氧化物不充分氧化下生成亞砜，鎢酸鈉金屬鹽可以促進(jìn)亞砜的進(jìn)一步氧化生成砜，起到催化劑的效果。過氧化氫的用量也決定了氧化反應(yīng)最終產(chǎn)物，少量過量(如1:1.1)的過氧化氫主要將硫醚氧化為亞砜，過量的過氧化氫(如1:2.5)則將硫醚充分氧化為砜。
方法三是在格式試劑叔丁基氯化鎂(t-BuMgCl)的幫助下，利用4-甲磺?；揭宜?和6-甲基煙酸甲酯1直接反應(yīng)生成中間體6，即Ivanoff反應(yīng)。

以上的三種合成方法和轉(zhuǎn)化過程都可以合成得到依托考昔合成過程中的重要中間體6。
中間體6繼續(xù)和2-氯-1,3-雙(二甲基氨基)三亞甲六氟磷酸鹽在叔丁醇鉀存在下發(fā)生親電加成反應(yīng)生成中間體10，生成得中間體10緩慢加入到乙酸/三氟乙酸混合溶液中反淬滅最終生成了中間體11，中間體11在氨水中加熱，經(jīng)由席夫堿活性中間體后最終關(guān)環(huán)生成目標(biāo)產(chǎn)物依托考昔。

來源：最化學(xué)

參考文獻(xiàn)

Jin Li and Kevin K.-C. Liu Synthetic Approaches to the 2002 New Drugs. Mini-Reviewsin Medicinal Chemistry, 2004, 4, 207-233.