201532-42-5/(R)-N-FMOC-D-2-噻吩基丙氨酸的制備方法

背景及概述

(R)-N-FMOC-D-2-噻吩基丙氨酸又叫N-芴甲氧羰 基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸，是一種非天然氨基酸。

制備^[1]

目前現(xiàn)有技術(shù)中，非天然氨基酸N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸及其中間體的制備方法路線為：將2-噻吩甲醇通過羥基氯?；龀?-氯甲基噻吩，再經(jīng)過和金屬鈉 和乙醇和乙酰氨基丙二酸二乙酯混合合成二乙酯，再加入D-?；覆鸱值玫絟-d-thi-oh，再和fmoc-基團(tuán)反應(yīng)制得fmoc-d-thi-oh，這種方法操作過程看似簡(jiǎn)單，但是需要用到相對(duì)昂貴的D-?；福页杀靖?，不適宜商業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明目的在于克服原工藝中的復(fù)雜性，成本高，收率低等技術(shù)問題，提供了一種非天然氨基酸N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸及其中間體的制備方法，該方法簡(jiǎn)單易控制，成本低，適宜于規(guī)模化生產(chǎn)。

為了達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種非天然氨基酸N-芴甲氧 羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）將2-噻吩甲醇加入二氯甲烷中，再加砒啶攪拌，冰浴并通入氯?；瘎┻M(jìn)行反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)進(jìn)程，后經(jīng)過萃取堿洗，水洗，鹽水洗，得到2-氯甲基噻吩；

（2）將2-氯甲基噻吩、乙?；岫阴ズ鸵掖尖c混合在無水乙醇中加熱回流 反應(yīng)，冰浴結(jié)晶，將結(jié)晶物過濾水洗石油醚洗，烘干，得2-噻吩基丙二酸二乙酯；

（3）將2-噻吩基丙二酸二乙酯經(jīng)過氫氧化鈉皂化處理，并經(jīng)過L-?；傅奶幚碓?加入fmoc-osu和的丙酮，并用碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH值為8-9 反應(yīng)，反應(yīng)完成后處理好后得固體為fmoc-thi-oh，母液低溫保存待用；

（4）將母液用乙酸乙酯洗滌，然后加入鹽酸和甲醇等比例混合液，加熱回流反應(yīng)， TLC跟蹤檢測(cè)進(jìn)程，并送NMR驗(yàn)證，至基本反應(yīng)完成后，分批多次加入fmoc-osu的固體，并TLC 跟蹤檢測(cè)進(jìn)程，反應(yīng)完成后抽濾，將體系用的醋酸乙酯和石油醚的混合溶劑多次洗滌，之后用鹽酸酸化體系，并降溫?cái)嚢?，得到褐色結(jié)晶，即為N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸。

本制備方法通過用鹽酸的有機(jī)溶液在加熱回流而取代用 昂貴的d-?；竵砻摮阴；苽涑蒱-d-thi-oh，并最終制得N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸，此方法簡(jiǎn)單易控制，大大簡(jiǎn)化了工藝，降低了成本，縮短了周期，適用于大規(guī)模生產(chǎn)，本發(fā)明制得N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸收率高，質(zhì)量也有明顯的提高。圖1為本發(fā)明產(chǎn)物的核磁圖譜。

主要參考資料

[1] CN201610950758.0一種非天然氨基酸N-芴甲氧羰基-β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸的制備方法