19883-41-1 / D-苯甘氨酸甲酯的應(yīng)用

概述^[1]

D-苯甘氨酸甲酯是合成頭孢克洛和氨芐的重要中間體，頭孢克洛和氨芐為半合成的第二代頭孢菌素，抗菌譜及抗菌活性與頭孢唑啉相似，主要用于治療中耳炎、下呼吸道感染、尿道感染、皮膚及皮膚組織感染，可抑制所有流感嗜血桿菌，包括對(duì)氨芐西林耐藥的菌株。合成專利報(bào)道工藝雖步驟簡(jiǎn)單，但是最終產(chǎn)物是D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽，合成頭孢洛克和氨芐需要脫鹽，給后續(xù)的合成帶來(lái)繁瑣的工藝，所以低成本得到游離的D-苯甘氨酸甲酯及具有商業(yè)價(jià)值。

制備^[1]

一種D-苯甘氨酸甲酯的合成方法，包括如下步驟：

1)反應(yīng)釜中加入甲醇和D-苯甘氨酸，降溫至10-15℃，向其中緩慢滴加入催化劑濃硫酸，濃硫酸的加入量與D-苯甘氨酸的質(zhì)量比為1：20-21，濃硫酸的滴加速度為1-5kg/h；

2)滴加結(jié)束后，升溫到60-70℃進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)降溫濃縮至漿狀，加入水，用氨水調(diào)節(jié)pH至7.5-8.0，結(jié)晶干燥得到產(chǎn)品D-苯甘氨酸甲酯。

應(yīng)用^[2-4]

D-苯甘氨酸甲酯可用于有機(jī)合成，其應(yīng)用舉例如下：

1）合成氨芐西林。采用大孔吸附樹(shù)脂的分離方式實(shí)現(xiàn)了D-苯甘氨酸與氨芐西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯的分離，D-苯甘氨酸未被樹(shù)脂吸附，進(jìn)入吸附余液，該吸附余液經(jīng)過(guò)電滲析、反滲透濃縮、結(jié)晶后，回收得到高品質(zhì)的D-苯甘氨酸；而吸附在樹(shù)脂上的氨芐西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯經(jīng)解析后，經(jīng)過(guò)納濾濃縮，得到的納濾濃縮液可以直接充當(dāng)氨芐西林酶法合成過(guò)程中的反應(yīng)底水進(jìn)而回收套用。本發(fā)明綜合回收了酶法氨芐西林結(jié)晶母液中的有效成分D-苯甘氨酸、氨芐西林、6-APA、D-苯甘氨酸甲酯，創(chuàng)造了經(jīng)濟(jì)效益，同時(shí)減少了高濃度廢水的排放，實(shí)現(xiàn)了環(huán)保清潔綠色生產(chǎn)。

2）制備頭孢克洛。頭孢克洛的合成方法包括，在酶存在的情況下，7·A-C-C-A與D·苯甘氨酸甲酯鹽衍生物形成反應(yīng)混合液進(jìn)行反應(yīng)生成頭孢克洛，其中，在反應(yīng)混合液中加入頭孢克洛晶種，晶種需在反應(yīng)生成的頭孢克洛析出前加入。該方法提高了反應(yīng)效率、縮短了合成周期、提高7·A-C-C-A的轉(zhuǎn)化率，并提高了所得頭孢克洛的純度。

3）制備氨芐西林，其包括：1)在0℃~30℃條件下，將6-APA與D-苯甘氨酸甲酯或其鹽于水中混合加入氨芐西林合成酶中，在pH值為5.5~7.5，溫度為10℃~30℃下進(jìn)行反應(yīng)；2)將步驟1)所得產(chǎn)物，用酸調(diào)至溶液澄清，保持pH值為0.5~2.0，溫度為10℃-30℃；3)將步驟2)所得溶液，降溫至12℃~15℃，然后調(diào)節(jié)pH至3.00~3.50，再降溫至5℃~6℃、pH值維持在3.50；然后調(diào)pH為4.9~5.0降溫到1℃~2℃保持，即得氨芐西林結(jié)晶。本發(fā)明大幅地提升了氨芐西林產(chǎn)品的收率和質(zhì)量，提高了生產(chǎn)效率、保證了氨芐西林產(chǎn)品的用藥安全。

主要參考資料

[1] CN201610526124.2一種D-苯甘氨酸甲酯的合成方法

[2] CN201710743701.8酶法合成氨芐西林結(jié)晶母液中有效成分的綜合回收方法

[3] CN201310629212.1頭孢克洛及其合成方法

[4] CN201410197856.2一種改進(jìn)的氨芐西林的制備方法