19883-41-1 / D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽的合成方法

D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽，英文名D-(-)-a-phenylglycinemeth}dester hy化ochloride，熔點 189-191°C，相對分子質量 201.65，比旋光度（[0]20/0);+120°，D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽為白色粉末或結晶，若其中混有雜質時產(chǎn)品會略帶黃色或灰色，易吸潮。

結構式如下式所示:

合成方法

D-苯甘氨酸甲醋是酶法合成頭抱克洛、頭抱氨節(jié)的活性側鏈，其分子結構中含有氨基，易氧化，易聚合，穩(wěn)定性差，不利于保存，因此有必要對其氨基進行保護。目前，通常通 過把D-苯甘氨酸甲醋制成D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽的形式來解決該一問題。D-苯甘氨酸甲 醋鹽酸鹽雖具有較強吸水性，但其穩(wěn)定性高，可WW固體形式存在，有利于長期保存，在實 驗過程中更有利于活性生物酶的篩選和投料配比的確定，使用非常方便。

鄭貴賢2014年發(fā)表的《頭抱克洛活性側鏈苯甘氨酸 甲醋鹽酸鹽的合成》中提到的D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽的合成方法是采用氯化亞諷法。在 35°CW下把二氯亞諷緩緩加入到甲醇溶液中，生成氯化亞硫酸甲醋，此過程放熱嚴重，需冷 卻控溫；待二氯亞諷滴完后，向反應體系中加入D-苯甘氨酸，加熱升溫至55~60°C回流一 定時間，生成D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽，然后降溫攬拌使產(chǎn)物W晶體的形式析出，回收反應母液待套用。

該方法在合成過程中存在W下主要問題；其一，第一步反應為放熱反應，需要 通過冷卻控制反應溫度；而第二步要求在較高溫度下進行，需要加熱升溫，整個合成過程沒 有充分利用反應熱，生產(chǎn)能耗較高。其二，采用此種方法合成D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽的一 次產(chǎn)率低，不滿足工業(yè)化生產(chǎn)的要求，為了提高總收率，其提出反應母液需多次套用，但是 在母液套用過程中，雜質會在母液中累積，使母液變黃，從而影響產(chǎn)品的純度和色級等質量 指標，并且容易造成產(chǎn)品質量不穩(wěn)定。多次套用后的D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽的純度可降到 98%W下，色級達到3#W上。給下游企業(yè)的生產(chǎn)造成困難。

發(fā)明內容

本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術中的問題，提供一種D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽的制備工藝， 本工藝合成過程充分利用反應熱進行體系升溫，不需要外界提供冷源和熱源，能量利用更 為合理；制備得到的產(chǎn)品純度高、色級優(yōu)、一次收率高，產(chǎn)品質量穩(wěn)定生產(chǎn)工藝簡便、易操作，生產(chǎn)成本低，適于規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。

為解決上述技術問題，本發(fā)明采用以下技術方案予于實施：

一種D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽的制備工藝，包括以下步驟：

a.將D-苯甘氨酸和甲醇按質量比（16~40):100的比例加入反應器中，開啟攬拌，完全形成懸濁液后，將氯化亞諷緩慢加入反應體系中，控制加入速率，利用反應熱使反 應器內溫度不超過55°C，所述氯化亞諷與D-苯甘氨酸質量比為（1~1. 5) : 1 ;

b.氯化亞諷加料結束后，保溫，使反應器內溫度維持在55~65 °C，回流反應 0. 5~2H；

c.回流反應結束，然后反應器內溫度維持在30-60°C，攬拌反應器內液體，向反應 器內加入共沸劑進行真空共沸蒸饋，反應器內真空度維持在0. 05~0.IMPa，共沸劑的加料 方式為分次補加或連續(xù)補加，待反應器內溶液中甲醇的質量含量低于5-20%后，停止真空 共沸蒸饋，進行控溫冷卻結晶，冷卻終了反應器內溫度控制在0~15°C，保持反應器內溫度 不變，持續(xù)攬拌20~100分鐘，然后經(jīng)過濾，得濾餅；

d.用濾餅體積的10%~30%、溫度為0~5°C的甲醇洗漆濾餅，在55~60°C下真空干燥1. 5~化，得到D-苯甘氨酸甲醋鹽酸鹽結晶產(chǎn)品。產(chǎn)品純度可達到99%W上，色級達到1#。