197958-29-5/2-吡啶硼酸的制備

背景及概述^[1][2]

2-吡啶硼酸，用作高級醫(yī)藥中間體，例如：經(jīng)過偶聯(lián)和還原后作為哌啶基結(jié)構(gòu)單元，用來合成治療ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌上市藥物色瑞替尼(Ceritinib)。現(xiàn)有的2-吡啶硼酸合成方法主要包括兩大類：1)早在1965年，采溴吡啶與丁基鋰交換后，再與硼酸三甲酯反應(yīng)，加入醋酸回流淬滅反應(yīng)，分離收率20％。收率低主要是由于2-吡啶硼酸本身有一定的親水性，造成分離純化困難；同時(shí)在不同pH條件下，2-吡啶硼酸的兩性程度不一造成。例如pH＝4條件下，2-吡啶硼酸主要以吡啶上帶有氫質(zhì)子形式存在。

2-吡啶硼酸

制備^[2]

在反應(yīng)瓶內(nèi)，控溫-10℃至-5℃加入2-溴吡啶鹽酸鹽(23.9g,0.1mol)和二乙氧基甲烷80mL，滴加入30％氫氧化鈉水溶液(約1.5-1.6eq)，攪拌下體系逐漸分層，HPLC檢測水層游離完全后，靜置分層，二乙氧基甲烷層加入固體氫氧化鈉干燥后，抽取上層清液后待用，外標(biāo)標(biāo)定2-溴吡啶含量96.8％。

二乙氧基甲烷層降溫至-20℃至-10℃，開始滴加由2.5MBuLi和2MBuMgCl格氏試劑按照2：1摩爾比混合生成的Bu3MgLi(0.042mol)，滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1-2小時(shí)，取樣品加入D2O后送HNMR檢測(氘代吡啶與吡啶比例為97:3)，交換完畢。開始滴加入BrB(NMe2)2(23.6g，95％含量，0.126mol)與40mL二乙氧基甲烷混合溶液，加入完畢后，保溫?cái)嚢柽^夜。間隔1小時(shí)，取樣兩次反應(yīng)不再繼續(xù)進(jìn)行，取樣品加入頻那醇回流，衍生后，GC檢測，產(chǎn)物經(jīng)過折算后外標(biāo)含量84.4％。

反應(yīng)液硅藻土過濾，減壓蒸餾后，加入環(huán)丁砜溶劑，精餾除去丁基(雙二甲胺基)硼雜質(zhì)后得到吡啶-2-(雙二甲胺基)硼14.3克(GC：99.2％)，加入80mL甲醇后，回流反應(yīng)，待反應(yīng)完畢，不在有二甲胺溢出時(shí)，將過量甲醇蒸出，降至室溫，加入4倍量水后，繼續(xù)攪拌，固體析出。過濾烘干，得到粉末狀類白色固體2-吡啶硼酸9.85克，HPLC：99.4％，收率80％。HNMR(400MHz,CD3OD):8.27(d,2H),7.59(d,2H)。

主要參考資料

[1]張家瑞, & 梁冰. (2013). 2-甲氧基-3-吡啶硼酸的合成研究. 東方企業(yè)文化(03), 214.

[2] 王清清, 梁穎, & 祝曉光. (2010). 醫(yī)藥中間體吡啶-2-硼酸的制備方法研究. 蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)(10), 1043-1045.

[3] 劉國權(quán), 梁九娣, 郭曉芝, 王海英, & 韓建榮. (2013). 3-吡啶硼酸的合成研究. 河北科技大學(xué)學(xué)報(bào), 34(005), 426-429.