19767-45-4 / 美司鈉的藥理作用和用途

背景及概述^[1][2]

美司鈉(2-巰基乙磺酸鈉)具有巰基(SH)，可與化療藥物環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺的毒性產(chǎn)物丙烯酸相結(jié)合，形成無(wú)毒產(chǎn)物，臨床最早作為一種細(xì)胞保護(hù)劑使用，防止高劑量異環(huán)磷酰胺或環(huán)磷酰胺進(jìn)行腫瘤化療引起的出血性膀胱炎等泌尿系統(tǒng)上皮毒性。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，美司鈉能減輕肝、腎、小腸的等器官缺血再灌注后的氧化應(yīng)激損傷。并因其能破壞粘液多肽鏈的二硫鍵，又以化痰藥及粘液溶解藥用于治療慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、慢性咽喉炎、慢性阻塞性肺炎等疾病。外科/內(nèi)鏡手術(shù)中，次暴露、病變剝離至關(guān)重要。分離包括機(jī)械鈍性分離與高頻電刀銳性分離，操作失誤可能導(dǎo)致出血、穿孔等并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)病灶粘連/纖維化區(qū)域富含二硫鍵，如先用藥破壞二硫鍵連接，即可降低分離難度。

基于上述原因，人們積極尋找化學(xué)藥物來(lái)輔助組織分離。美司鈉作為一種安全有效的化學(xué)輔助組織分離劑，在外科手術(shù)及內(nèi)鏡操作中展現(xiàn)出了優(yōu)越性。其合成報(bào)道最早采用溴乙基磺酸鈉與硫氫化鈉直接反應(yīng)，制得美司鈉，此工藝的缺點(diǎn)是反應(yīng)中非常容易產(chǎn)生雙美司鈉，且反應(yīng)較慢，需要通入硫化氫氣體促進(jìn)反應(yīng)。還有研究報(bào)道，先用二溴乙烷和亞硫酸鈉反應(yīng)，得到溴乙基磺酸鈉，溴乙基磺酸鈉再與硫脲、氨水反應(yīng)得到巰基乙基磺酸鈉和胍的絡(luò)合物，經(jīng)離子交換樹(shù)脂、再調(diào)pH得到美司鈉，此工藝的缺點(diǎn)是，使用離子交換樹(shù)脂時(shí)，巰基乙基磺酸鈉和胍的絡(luò)合物無(wú)法與陽(yáng)離子交換完全，原料剩余過(guò)多，不適合工業(yè)生產(chǎn)，且在用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH時(shí)，有大量的雙美司鈉產(chǎn)生。

藥理作用^[3]

美司鈉為泌尿系統(tǒng)保護(hù)劑，用于緩解抗腫瘤藥(異)環(huán)磷酰胺對(duì)尿路系統(tǒng)的副作用。通過(guò)兩種形式解除(異)環(huán)磷酰胺的毒性：其一是和丙烯醛化合成無(wú)毒化合物(滅能作用)，由尿排出體外；其二是和4—羥基(異)環(huán)磷酰胺形成相對(duì)穩(wěn)定的縮合物(穩(wěn)定作用或滅活作用)，減低降解速度。

藥代動(dòng)力學(xué)^[3]

注射后主要濃集于腎臟。在組織中迅速轉(zhuǎn)化為無(wú)生物活性的雙硫化合物，該化合物經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后，經(jīng)腎小管上皮又轉(zhuǎn)變成巰乙磺酸鈉，從而發(fā)揮作用。本品的人體血漿半衰期約為1。5h，24h內(nèi)有約80%的藥物從尿中排出。

用途^[3]

美司鈉與抗腫瘤化療藥(異)環(huán)磷酰胺合用，作為泌尿系統(tǒng)保護(hù)劑。

注意^[3]

美司鈉的保護(hù)作用只限于泌尿系統(tǒng)的損害。

相互作用^[3]

本品有可能在很輕的程度上加重(異)環(huán)磷酰胺的消化道反應(yīng)和神經(jīng)毒性。

制劑規(guī)格^[3]

注射劑：每支0.2g/2ml、0.4g/4ml。

用法用量^[3]

美司鈉常用量為環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氯磷酰胺劑量的20%，靜脈注射或靜脈滴注，給藥時(shí)間為0小時(shí)段(用細(xì)胞抑制劑的同一時(shí)間)、4小時(shí)后及8小時(shí)后的時(shí)段，共3次。對(duì)兒童投藥次數(shù)應(yīng)較頻密（例如6次）及在較短的間隔時(shí)段（例如3小時(shí)）為宜。使用環(huán)磷酰胺作連續(xù)性靜脈滴注時(shí)，在治療的0小時(shí)段，一次大劑量靜脈注射本品，然后再將本品加入環(huán)磷酰胺輸注液中同時(shí)給藥（本品劑量可高達(dá)環(huán)磷酰胺劑量的100%）。在輸注液用完后約6-12小時(shí)內(nèi)連續(xù)使用本品（劑量可高達(dá)環(huán)磷酰胺劑量的50%）以保護(hù)尿道。

不良反應(yīng)^[3]

少見(jiàn)靜脈刺激及過(guò)敏反應(yīng)（如皮膚黏膜反應(yīng)）。本品單一劑量按體重超過(guò)60mg/kg時(shí)，可出現(xiàn)惡心、嘔吐、痙攣性腹痛及腹瀉等。

制備^[4]

1）2-S-硫脲乙磺酸鹽(化合物2)的制備　

將246g(1.30mol/L)1，2-二溴乙烷與500ml乙醇，180ml水投入三頸瓶中加熱至回流。另將50g(0.397mol/L)Na2SO3溶于180ml水中，在20min內(nèi)滴加入回流液中。滴完后回流至溶液澄清，減壓濃縮至約250ml。在250ml溶液中加入24g(0.316mol)硫脲，加熱至95℃，回流反應(yīng)5h，冷卻至室溫，放置過(guò)夜，析出白色固體，抽濾，干燥，150ml水重結(jié)晶得產(chǎn)物43g(以Na2SO3計(jì)算收率57.9%)，263℃降解。

2）2-巰基乙磺酸胍鹽(化合物3)的制備　

將43g(0.235mol/L)2-S-硫脲乙磺酸鹽，43ml氨水，8ml水投入反應(yīng)瓶中，攪拌加熱回流反應(yīng)30min，冷卻至室溫，放置2h，抽濾，干燥得45g固體。將固體加入50ml乙醇回流溶解重結(jié)晶，得產(chǎn)物21g，收率44.7%，熔點(diǎn)169～173℃。

3）2-巰基乙磺酸鈉(美司鈉)的制備　

取2-巰基乙磺酸胍鹽21g，加100ml水溶解，以1滴/10s的速度通過(guò)100ml體積的732型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，水沖洗至交換液中性，60℃減壓至約20ml。將11.6g的NaHCO3溶于68ml水中。在N2保護(hù)下，攪拌，將NaHCO3水溶液滴加到雙頸瓶中。60℃減壓濃縮至約20ml，冰箱中放置結(jié)晶，抽濾，真空干燥得白色固體15g。該固體加熱至250℃不熔化。碘量法測(cè)定平均含量為96.8%。

主要參考資料

[1] CN201710554448.1一種高純度美司鈉的制備方法

[2] 美司鈉在食管內(nèi)鏡黏膜下剝離技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)展

[3] 常用新藥手冊(cè)

[4] 美司鈉合成工藝的改進(jìn)