19727-83-4 / 6-硝基吲哚啉的應(yīng)用

背景及概述^[1]

6-硝基吲哚啉可用于制備PAR-1拮抗劑RWJ-58259。抑制血小板的活化和聚集是預(yù)防和治療粥樣硬化血管血栓事件 形成的重要手段之一?，F(xiàn)有的抗血小板藥物包括阿司匹林、噻吩吡啶、 糖蛋白(GP)IIb/IIIa受體抗結(jié)劑和西洛他唑。雖然單獨或聯(lián)合應(yīng) 用降低了血管事件的發(fā)生率，但由于藥物同時抑制了血小板正常的凝 血功能，增加了患者出血的概率。正處于臨床試驗研究階段的另一大 類抗血小板物：PAR-1拮抗劑RWJ-58259，PAR-1拮抗劑RWJ-58259 具有抗血栓，粥樣硬化，抗炎癥和抗癌功效。通過選擇性地阻滯凝血 酶介導(dǎo)的血小板活化作用，抑制血小板的激活和聚集。理論上認(rèn)為不 干擾正常血小板保護(hù)性的凝血途徑，被期待成為不增加血風(fēng)險但具備 良好的降低血管事件的新型抗血小板藥物。TM作為RWJ-58259化合物的重要片段，其在制備RWJ-58259的過程中起著舉足輕重的作用。

應(yīng)用^[1]

6-硝基吲哚啉合成TM的方法如下：

步驟1：中間體(2)的合成

50L反應(yīng)釜中加入6－硝基吲哚(515.6g，3mol)，水(40L)， 亞硝酸鈉(1416g，20mol)，機(jī)械攪拌下，滴加6N濃鹽酸(4L， 24mol)，經(jīng)TLC或HPLC檢測，約6個小時反應(yīng)完畢，二氯甲 烷萃取三次(10L*3)，水洗，飽和食鹽水洗滌，干燥得520g中 間體(2),產(chǎn)率89.8％。

1H NMR(DMSO，400MHz,)δ8.15，8,26，8.63(苯環(huán)3H， 單峰),10.20(醛基1H，單峰)，15.01(吲唑1H，單峰)。

步驟2：中間體(3)的合成

將上述干燥(520g，2.72mol)中間體(2)加入10L反應(yīng)釜中， 隨后加入DMF(5L)，以及碳酸銫(1329.3g，4.08mol)室溫攪 拌，緩慢滴加2，6-二氯芐溴(879.4g，2.992mol)，加熱到50℃ 攪拌16小時，TLC顯示反應(yīng)完全，20L水溶解DMF以及無機(jī)鹽， 反應(yīng)液用二氯甲烷(5L*3)萃取，合并有機(jī)相，H2O(5L*2)洗 滌，飽和食鹽水(2L*4)洗滌，干燥得761.9g中間體(3)，產(chǎn)率 80.0％，重結(jié)晶后，直接用于下一步。

1H NMR(DMSO，400MHz,)δ5.76(s,2H,亞甲基-二氯苯), 7.25-7.43 and 7.40-7.57(2m,3H,二氯苯),8.10[s,2H,4-H and 5-H(吲唑)],8.25[s,1H,7-H(吲唑)],9.98(醛基1H，單峰)

步驟3：中間體(4)的合成

將上述干燥(761.9g,2.18mol)中間體(3)加入50L反應(yīng)釜中， 隨后加入30L二氯甲烷，DMF(3L)，乙酸(400ml)，吡咯烷(322.4g， 4.53mol)，室溫攪拌1小時，分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1438.3g， 6.79mol)，TLC顯示反應(yīng)完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液，分液收 集二氯甲烷層，水層用二氯甲烷(5L*2)萃取兩次，合并有機(jī)相， 飽和碳酸氫鈉洗滌2次，飽和食鹽水洗滌4次，干燥得667.9g中間體 (4)，產(chǎn)率75.6％。

1H NMR(DMSO，400MHz,)δ1.64-2.41,(2s,8H,吡咯烷), 3.87(s,2H,亞甲基-吡咯烷),5.92(s,2H,亞甲基-二氯苯), 7.42-7.46and 7.54-7.57(2m,3H,二氯苯),7.95-8.06[m,2H,4-H and 5-H(吲唑)],8.80[s,1H,7-H(吲唑)]

步驟4：最終產(chǎn)品(TM)的合成

將上述(667.9g，1.65mol)中間體(4)加入50L反應(yīng)釜中，30L 乙醇，50g Pd/C，水合肼(200ml，3.30mol)，加熱回流，TLC顯 示反應(yīng)完全，冷卻過濾Pd/C，減壓除去溶劑，得粗品600g，重結(jié) 晶得450g純品，產(chǎn)率72.6％。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.62-2.49[4m,8H,(吡咯烷)], 3.66(s,2H,亞甲基-吡咯烷),5.32(s,2H,氨基-吲唑),5.45(s,2H, 亞甲基-二氯苯),6.46-7.40(m,3H,二氯苯),7.41-7.52[m,3H,吲 唑],13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ23.0(吡咯烷不接氨基亞甲 基)],46.6(亞甲基-二氯苯),51.3(亞甲基-吡咯烷),53.3[吡咯烷接 氨基亞甲基]， 111.7,114.9,120.9,128.6,130.4,132.1,135.9,142.4,142.6,147.9。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201610219341.7 一種制備1-(2,6-二氯芐基-3-（吡咯烷-1-甲基）-6-氨基吲唑的方法