197010-25-6/多奈哌齊開環(huán)雜質的制備方法

背景及概述^[1]

鹽酸多奈哌齊是由日本衛(wèi)材制藥株式會社研發(fā)的第二代膽堿酯酶(ChE)抑制劑。該產(chǎn)品于1996年11月獲得美國FDA的特許批準用于臨床，商品名為“Aricept”，并于1997年首先在美國上市，是目前全球抗老年癡呆癥藥物市場的領軍品種。美國藥典中明確記載多奈哌齊中可能含有A、B、C、D、E五種雜質，并規(guī)定了各個雜質的質量標準，五種雜質的單雜含量均不能超過0.15％。在制劑穩(wěn)定性實驗的研究過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)了雜質F，即多奈哌齊開環(huán)雜質，而且隨著后續(xù)實驗進程，該雜質在成品中含量明顯增加，成為制劑成品中含量較大的雜質之一，其對最終出廠藥品的安全性及有效性有著至關重要的影響。目前，多奈哌齊開環(huán)雜質所公開的制備方法主要有以下兩種。

制備^[1]

一種鹽酸多奈哌齊的有關物質多奈哌齊開環(huán)雜質2-(3-(1-芐基哌啶-4-基)-2-氧代丙基)-4,5-二甲氧基苯甲酸的制備方法和應用。

1）將5.2g的鹽酸多奈哌齊投入30mL的1NNaOH溶液中堿化，攪拌游離后，用30mL的二氯甲烷進行萃取(10mL×3)，合并二氯甲烷溶液，用無水硫酸鈉干燥后，過濾溶液，減壓旋干。將旋干后的油狀物溶于40mL甲苯溶液中，冰水浴降溫至0～5℃，加入3.74g甲醇鈉，加畢，升溫至室溫(20～25℃)，攪拌0.5h，向反應液中緩慢滴加3.8mL草酸二乙酯，滴加完畢后室溫攪拌反應4～5h，TLC監(jiān)控原料反應完畢。停止攪拌，減壓旋干。

2）將旋干后的混合物溶于50mL的甲醇中，加入5.6g的NaOH固體，緩慢滴加16mL的H2O2，控制溫度不超過50℃，加畢，室溫攪拌24h，TLC監(jiān)控，原料反應完畢，旋干甲醇，將混合物游離于50mL的水中，用稀鹽酸中和至中性后，30mL二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并二氯甲烷溶液，用無水硫酸鈉干燥后，過濾溶液，減壓旋干。旋干后的固體送制備液相分離提純，得到鹽酸多奈哌齊開環(huán)雜質。HPLC純度檢測值為98.780％；

1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.50(s,1H,ArH),7.39(s,2H,ArH),7.25(s,3H,ArH),6.54(s,1H,ArH),4.17(s,2H,NCH2Ar),3.94(s,2H,COCH2Ar),3.85(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),3.42(s,2H,COCH2),2.58～2.61(m,2H,NCH2),2.49(s,2H,NCH2),2.04～1.81(m,5H,CH2CHCH2)；HRMS(ESI+)Calcd.forC24H29NO5([M+H]+):412.2.

主要參考資料

[1] CN201510342529.6一種鹽酸多奈哌齊有關物質F及其制備方法和用途