手機(jī)掃碼訪問本站
微信咨詢
二甲基硝基苯酚是有機(jī)合成和醫(yī)藥研發(fā)的中間體，可用于實(shí)驗(yàn)室有機(jī)合成和化工醫(yī)藥研發(fā)過程中。
應(yīng)用[1]
2,3-二甲基-4-硝基-苯酚用于制備下述化合物N4-[2,3-二甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺，對(duì) ErbB2酪氨酸激酶的抑制活性高、對(duì)于ErbB2高表達(dá)的人乳腺癌細(xì)胞BT-474及人胃癌細(xì)胞 NCI-N87等具有較好的抑制活性，同時(shí)對(duì)EGFR激酶的抑制活性相對(duì)較弱，即是一個(gè)選擇性較好的針對(duì)ErbB2靶點(diǎn)的小分子抑制劑。
合成方法參考下述化合物N4-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N6-(4,4-二甲基-4, 5-二氫噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺的合成條件，不同的是使用2,3-二甲基-4-硝基-苯酚替代2-氟-4-硝基-苯 酚，碳酸鈉替代碳酸氫鈉，80度攪拌16個(gè)小時(shí)。
步驟A：7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶的制備：將2-氟-4- 硝基-苯酚(1000mg，6.36mmol)、7-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(984mg，6.36mmol)和碳 酸氫鈉(700mg，8.33mmol)懸浮于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，95度攪拌16個(gè)小時(shí)。冷至室溫，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，分離出有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉溶 液(50mL×3)，飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥2個(gè)小時(shí)。過濾，減壓蒸干得 到粗品，粗品經(jīng)硅膠色譜柱分離得淡黃色固體300mg，收率17.1％。
步驟B：3-氟-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺的制備：將7-(2-氟- 4-硝基-苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(250mg，0.91mmol)溶于甲醇(50mL)和乙酸乙 酯(50mL)的混合溶劑中，加入雷尼鎳(50mg)，氬氣置換三次，在氫氣球的環(huán)境下，室溫?cái)嚢? 個(gè)小時(shí)。墊硅藻土過濾，減壓濃縮得粘稠狀固體240mg，收率100％，并直接用于下一步反應(yīng)。
步驟C：N4-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N6-(4,4-二甲 基-4,5-二氫噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺的制備：將3-氟-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧 啶-7-基氧基)苯胺(260mg，1.06mmol)和N'-[2-氰基-4-[(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2- 基)氨基]苯基]-N,N-二甲基甲脒(302mg，1.06mmol)加入至反應(yīng)瓶中，然后依次加入乙酸 (0.9mL)、乙酸異丙酯(2.7mL)，反應(yīng)物室溫?cái)嚢?8個(gè)小時(shí)。減壓蒸干得粗品，粗品經(jīng)薄層色 譜分離純化得油狀物900mg，然后再經(jīng)酸性制備HPLC分離純化得淡黃色固體120mg，收率 23.2％。
[1]CN201710118352.0 一種含氮雜環(huán)化合物、制備方法、中間體、組合物和應(yīng)用