手機(jī)掃碼訪問本站
微信咨詢
哌唑嗪( Prazosin hy drochloride) 是由美國輝瑞( Psizer ) 公司推出的一種結(jié)構(gòu)全新的擴(kuò)血管降壓藥(商品名為Minipress)，于1976年應(yīng)用于臨床。1978年在世界衛(wèi)生組織召開的高血壓專家座談會(huì)上，哌唑嗪曾作為一種降壓新藥被推薦。國內(nèi)首先由上海第六制藥廠試制成功，1981年開始在臨床應(yīng)用。然而，由于近年來許多新的降壓藥，如血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣離子拮抗劑等問世，哌唑嗪的應(yīng)用已逐漸減少。
我們認(rèn)為，哌唑嗪不同于傳統(tǒng)的血管擴(kuò)張藥，它具有擴(kuò)張血管、降低血壓的同時(shí)不伴有反射性地興奮交感神經(jīng)而加快心率，不刺激腎素釋放甚至降低血漿腎素活性的特點(diǎn)，臨床上對不同等級的高血壓、心力衰竭等均有良好療效。此外，隨著對其藥理作用的深入研究，發(fā)現(xiàn)本品對變異型心絞痛、高脂血癥、前列腺肥大及雷諾氏現(xiàn)象等也有較好的療效，故應(yīng)進(jìn)一步研究，以擴(kuò)大其應(yīng)用領(lǐng)域。
單用哌唑嗪對各期高血壓均有一定療效，與其它降壓藥聯(lián)合應(yīng)用(如噻嗪類利尿劑、β 受體阻滯劑等) 也可產(chǎn)生滿意的療效。在高血壓治療中，哌唑嗪不會(huì)產(chǎn)生像直接擴(kuò)血管藥引起的心率加快、血管性頭痛和面部潮紅等副作用； 也不會(huì)產(chǎn)生像β 受體阻滯劑所引起的心率減慢和心輸出量減少，更不會(huì)像利尿劑引起的低血鉀等。哌唑嗪特別適用于長期降壓治療的高血壓患者。哌唑嗪不影響腎小球?yàn)V過率和腎血流量，故對于有腎功能不全的高血壓患者亦可安全使用。哌唑嗪對脂肪、糖等代謝均無影響，所以哌唑嗪也適用于伴有糖尿病、痛風(fēng)或高脂血癥的高血壓患者。治療高血壓的一般首劑劑量為0. 5～ 1mg，無不良反應(yīng)者，在4～ 6小時(shí)后或第二天開始逐步遞增劑量，直至出現(xiàn)合適的降壓反應(yīng)。正常劑量3～9mg /日，一日3次給藥。由于此藥具有與劑量相關(guān)的最大作用坪值( Platea u)，正常超過20mg /日的劑量不再增加療效。
慢性心衰的主要血液動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是心輸出量減少以及全身靜脈壓和肺靜脈壓的升高，用擴(kuò)張小動(dòng)脈的肼苯噠嗪能明顯增加心輸出量，但降低靜脈壓的作用很小。硝酸酯類主要擴(kuò)張小靜脈，能明顯降低靜脈壓和左室舒張末期壓，但心輸出量增加不明顯。哌唑嗪對小動(dòng)脈和小靜脈均有明顯擴(kuò)張作用，降低周圍血管阻力，降低回心血量，降低左室充盈壓及肺循環(huán)阻力，降低心臟前后負(fù)荷及耗氧量，增加心輸出量，從而使充血性心衰患者的血液動(dòng)力學(xué)得到明顯的改善。
哌唑嗪可單獨(dú)使用，亦可與洋地黃、利尿劑合用，哌唑嗪的療效與硝普鈉近似，但硝普鈉需靜脈給藥，停藥后作用迅速消失，而哌唑嗪可口服，一次劑量的作用可維持6h，因此更適合于治療慢性頑固性心衰，特別是急性心肌梗塞后的心衰。開始劑量1mg，每日2～ 3次，以后逐漸增加到3～ 9mg /日，即可取得良好療效。
哌唑嗪可直接阻滯去甲腎上腺素與α1 受體的結(jié)合，因此，可用于嗜鉻細(xì)胞瘤患者術(shù)前準(zhǔn)備或用于無法手術(shù)的病例，也可用哌唑嗪作診斷性試驗(yàn)。口服0. 5～ 1mg，2小時(shí)后血壓明顯下降者應(yīng)進(jìn)一步證實(shí)診斷，術(shù)前準(zhǔn)備或治療用藥：6～ 10mg /日，分次口服，多能充分控制血壓。
這種心絞痛主要是冠狀動(dòng)脈痙攣引起的。哌唑嗪對富含α受體的冠狀動(dòng)脈有強(qiáng)大的擴(kuò)張作用，其與α1 受體的親和力約為鈣拮抗劑的1萬倍，因此，可用于心絞痛的治療，且對使用硝酸酯類和鈣拮抗劑無效的難治性變異型心絞痛有效。一般8～ 30mg /日，從小劑量開始，逐漸加量，必要時(shí)可與小劑量消心痛或心痛定合用。
與利尿劑和β 受體阻滯劑不同，哌唑嗪對脂質(zhì)代謝無不良影響。高血壓患者口服哌唑嗪可以降低血清甘油三酯、膽固醇及低密度脂蛋白，并能增高高密度脂蛋白。其作用機(jī)理，有人認(rèn)為哌唑嗪直接阻斷α受體，激活血漿脂蛋白脂肪酶及卵磷脂-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶的活性，前者可促進(jìn)甘油三酯的水解，后者則能促進(jìn)膽固醇酯化，使高密度脂蛋白合成增加，從而改善血脂水平。哌唑嗪可以單獨(dú)使用，亦可與其它對血脂有不良影響的藥物(如噻嗪類利尿劑、β 受體阻滯劑)合用，來克服這些藥物的缺點(diǎn)。
大多數(shù)雷諾氏現(xiàn)象的患者應(yīng)用較小劑量(口服1mg，每日2～ 3次) 后，其發(fā)作頻率和發(fā)作持續(xù)時(shí)間均明顯減少。標(biāo)準(zhǔn)冷凍試驗(yàn)時(shí)，手指皮膚溫度與血流量較治療前也有明顯改善。
良性前列腺肥大可引起尿排出受阻(尿潴留)。刺激前列腺的α受體增加前列腺與前列腺被膜平滑肌的能力可使尿流受阻癥加重。應(yīng)用哌唑嗪阻滯α1 受體可緩解尿頻，使尿流速增加，減輕尿潴留，適用于不宜手術(shù)治療的前列腺肥大患者。此外，老年人在較大手術(shù)前應(yīng)用，也可預(yù)防術(shù)后尿潴留發(fā)生。
哌唑嗪能擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力，使血壓下降。降低血壓的同時(shí)不伴有反射性地興奮交感神經(jīng)，不引起心率加快(大劑量除外) 和腎素釋放。哌唑嗪擴(kuò)血管機(jī)制有兩個(gè)方面。
1）選擇性地阻斷α1 受體：腎上腺素能α受體可分為兩種亞型，一種是α1-受體，位于血管突觸后膜上，興奮時(shí)使血管收縮；另一種為α2 -受體，主要位于交感神經(jīng)末梢的突觸前膜上，該受體興奮時(shí)去甲腎上腺素釋放減少，反之該受體阻滯時(shí)去甲腎上腺素釋放增多。哌唑嗪能選擇性阻斷突觸后膜的α1-受體，而對
突觸前膜的α2-受體幾乎沒有作用。
2）直接擴(kuò)張血管：哌唑嗪抑制血管組織中的磷酸二酯酶，從而增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷( CAM P) 的含量，而CAM P則是松弛血管平滑肌的一種介質(zhì)，故能發(fā)揮擴(kuò)血管作用。哌唑嗪使血漿腎素降低或無影響，這可能與本品增加腎小球血流量及濾過率有關(guān)。
(1) 初服時(shí)可有惡心、眩暈、頭痛、嗜睡、心悸、體位性低血壓，稱為“首劑現(xiàn)象”可于睡前服用或自0.5mg開始服用以避免之。
(2) 嚴(yán)重心臟病、精神病患者慎用。
(3) 過敏者忌用。
步驟1：4- 氨基-6，7- 二甲氧基-2- 哌嗪基喹唑啉(2)的合成
將無水哌嗪(25.8 g，300 mmol) 加至無水乙醇(600 ml) 中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢瑁?5 min 內(nèi)滴加48％氫溴酸(36 ml，300 mmol)，控溫約35 ℃。加熱至65 ℃，1.5 h 內(nèi)分批加入4- 氨基-2- 氯-6，7- 二甲氧基喹唑啉(35.9 g，150mmol)，加熱回流24 h。冷卻后過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，干燥后經(jīng)硅膠柱色譜[ 洗脫劑：二氯甲烷- 甲醇( 4 ∶ 1) ] 分離，得白色固體2(27.3 g，63％ )，mp 228 ～ 230 ℃ (文獻(xiàn)[10] ：230 ～ 232 ℃ )。純度98.7％
步驟2：哌唑嗪制備
在250 ml 三頸瓶中加入二氯甲烷(120 ml) 和3(5.27 g，30 mmol)，冰浴條件下攪拌加入4(10.2 ml，45 mmol)，反應(yīng)40 min 至產(chǎn)生白色懸浮物5c。滴入6c(5.40 g，30 mmol) 的二氯甲烷(60 ml)溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1 h 至溶液澄清得7c。加入2(8.67 g，30 mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15 min，TLC顯示反應(yīng)完畢后分液，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液(60 ml×3) 洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓蒸除溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱色譜[洗脫劑：二氯甲烷- 甲醇(10 ∶1) ] 分離，得白色固體哌唑嗪1c(86.4％)。
[1] 多沙唑嗪、特拉唑嗪及哌唑嗪的高效合成
[2] 哌唑嗪的藥理與臨床應(yīng)用
[3] 全科醫(yī)生藥物手冊