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在過去的十年中，來那度胺（又稱雷利度胺）已被成功地用于治療炎癥性疾病和癌癥，其中FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥為：合并地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）；作為接受過自體造血干細(xì)胞移植的MM后的維持治療。然而很多患者朋友不知道的是它也可以用在肝細(xì)胞肝癌上。今天小編就為大家匯總一下來那度胺在肝癌（HCC）的各種使用。
來那度胺是一種免疫調(diào)節(jié)類藥物，該藥具備多種作用機(jī)制，在體外研究中，來那度胺有三種主要的作用:1）直接抗腫瘤作用2）抑制血管生成3）免疫調(diào)節(jié)。在體內(nèi)，來那度胺通過抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞的支持，抗血管生成和抗破骨作用，以及免疫調(diào)節(jié)活性，直接或間接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。在分子水平上，來那度胺已被證明與泛素E3連接酶相互作用并靶向該酶降解Ikaros轉(zhuǎn)錄因子IKZF1和IKZF3。這一機(jī)制是出乎意料的，因?yàn)樗砻?，來那度胺的主要作用是重新定位酶的活性，而不是阻斷酶或信?hào)通路的活性，從而代表一種新的藥物作用模式。這種機(jī)制的一個(gè)更具體的含義是，來那度胺的致畸和抗腫瘤性質(zhì)是可以被分離。因此后期來那度胺逐漸從血液腫瘤應(yīng)用逐漸擴(kuò)展至實(shí)體腫瘤治療。下面我們一起來詳細(xì)了解一下該藥在晚期肝細(xì)胞癌中的應(yīng)用。
在一期開放標(biāo)簽，單臂，研究者自發(fā)的II期臨床研究中中，評(píng)估了來那度胺作為晚期HCC患者二線治療方案的安全性和有效性。該試驗(yàn)受試者均經(jīng)過一線全身治療進(jìn)展或不耐受，BCLC分級(jí)為晚期HCC，ECOG PS評(píng)分為0-1，Child-Pugh肝功能評(píng)級(jí)為A。受試者口服來那度胺25mg每天，28天為一個(gè)周期，直到疾病進(jìn)展或死亡。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，55名患者入組此次研究，患者無進(jìn)展生存周期達(dá)到6個(gè)月的概率為9.1%，mPFS為1.8個(gè)月，mOS為8.9個(gè)月，沒有患者獲益完全緩解，7名患者部分緩解，22名患者疾病穩(wěn)定，DCR 為53.0%。
單從試驗(yàn)總體數(shù)據(jù)上來看，似乎來那度胺單藥治療一線進(jìn)展HCC的效果比較一般，但此次臨床試驗(yàn)對(duì)于來那度胺生物標(biāo)志物的探索性研究結(jié)果讓人眼前一亮，40例基線AFP升高的患者中，17例(43%)有早期AFP的響應(yīng)(圖1)。
與無應(yīng)答患者相比，早期AFP應(yīng)答患者收獲較高的疾病控制率(76% vs 22%)。且有較長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期(mPFS 5.4 vs 0.9個(gè)月)，和更高的反應(yīng)率。
單藥來那度胺的療效似乎有限，因此衍生出了很多聯(lián)合的治療方案。下面為大家介紹兩種。但是結(jié)果有喜有悲，看觀自行判定。
研究設(shè)計(jì)
研究為I期開放標(biāo)簽劑量遞增3+3模型的臨床研究，主要目的為劑量探索和安全性研究。主要納入標(biāo)準(zhǔn)為Child Pugh肝功能評(píng)級(jí)為A，之前未接受過系統(tǒng)治療。索拉非尼的起始劑量為400mg bid，來那度胺起始劑量為15mg qd并按照5mg進(jìn)行每一個(gè)隊(duì)列的劑量遞增。
試驗(yàn)結(jié)果
5名患者入組，最后結(jié)果比較尷尬，所有患者均停止研究，4人因?yàn)榧膊∵M(jìn)展，1人因?yàn)樽约褐饔^意愿。確診的最佳反應(yīng)是PD。無進(jìn)展生存期中位數(shù)為1.0個(gè)月(0.9-2.8個(gè)月)，總體中位數(shù)為5.9個(gè)月(3.68-23.4個(gè)月)。
樂法替尼（E7080）相信許多對(duì)肝癌領(lǐng)域有所關(guān)心的朋友們都略知一二，2017年ASCO年會(huì)上報(bào)道了該藥一線頭對(duì)頭比較索拉非尼治療晚期HCC的療效和安全性的數(shù)據(jù)，樂法替尼有效率ORR是索拉非尼2倍多（24.1%vs9.2%），mPFS明顯優(yōu)于索拉非尼（7.4vs3.7個(gè)月），并且整體不良反應(yīng)兩藥類似。那么來那度胺和索拉非尼的聯(lián)合究竟是怎樣？我們可以了解一下這一例個(gè)案（個(gè)案表現(xiàn)為極大的個(gè)體差異性，不能夠作為絕對(duì)的參照標(biāo)準(zhǔn)，僅為一個(gè)思路）。（案例來源網(wǎng)絡(luò)）
患者中年男性，由于肝區(qū)疼痛一個(gè)多月就診。后經(jīng)影像學(xué)檢查顯示門靜脈癌栓，右肝有巨大腫瘤并有少量出血，病灶體積為12.4cm×13.3cm×19cm（見下圖）。
病人由于病情嚴(yán)重?zé)o條件手術(shù)放療，因此只能通過靶向藥來緩解病情，方案為E7080聯(lián)合來那度胺。初期患者全身疼痛癥狀加重，添加中醫(yī)治療。
2016年1月9日，病人開始把E7080加大了劑量，增加到15毫克。靶向聯(lián)合藥物治療3個(gè)月后，即2016.3，患者于中國(guó)武警總醫(yī)院復(fù)查，結(jié)果顯示肝部腫瘤縮小三分之一肝功正常，甲胎正常。
2016年8月再次去復(fù)查，腫瘤縮小一半（見下圖CT對(duì)照結(jié)果），各項(xiàng)化驗(yàn)基本正常，化驗(yàn)指標(biāo)顯示有了超強(qiáng)免疫力。復(fù)查回來后繼續(xù)使用E7080和來那度胺、中藥來治療。
2016年12月末，病人再次去北京復(fù)查時(shí)，原發(fā)腫瘤病灶已沒有活性，為防止復(fù)發(fā)，病人一直使用E7080和來那度胺兩藥聯(lián)合，配合中藥調(diào)理來治療疾病。這名病人靶向治療到現(xiàn)在已經(jīng)20多個(gè)月，肝部腫瘤病灶完全壞死，目前身體狀態(tài)良好。
來那度胺在肝癌的使用有成有敗，很難單用，小編建議可在主要的靶向治療的基礎(chǔ)上嘗試添加來那度胺，說不定可起到增效減瘤之效。