189956-45-44-[(4-羥基-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制備

背景及概述^[1]

4-[(4-羥基-2-嘧啶基)氨基]苯腈可用作有機(jī)合成中間體和醫(yī)藥中間體，可用于實驗室有機(jī)合成過程和化工醫(yī)藥研發(fā)過程中。

制備^[1]

方法1：4-[(4-羥基-2-嘧啶基)氨基]苯腈制備如下：

稱取2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(3g，21mmol)和4-氨基苯甲腈(2.99g，25mmol)于50mL圓底燒瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)，緩慢升溫到180℃，反應(yīng)8h。反應(yīng)冷卻后，加入20mL乙腈超聲處理，過濾，濾餅用乙腈洗滌，TLC檢測無4-氨基苯甲腈殘留，干燥濾餅得到淡黃色固體即為4-((4-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈，產(chǎn)率73.6％。

方法2：4-[(4-羥基-2-嘧啶基)氨基]苯腈制備如下：

1）式II化合物的合成

將1000g甲酰乙酸乙酯(R為乙基的式V化合物)用5L甲醇稀釋，降溫，緩慢滴入硫甲基異硫脲510g的乙醇3L溶液，5℃反應(yīng)3h。減壓濃縮至干，殘留物用熱水溶解、醋酸酸化至pH＝4，冷卻后析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，用水重結(jié)晶得米黃色針狀晶體764g，收率：94.9％，即式II化合物；

2）式III化合物的合成

將1kg式II化合物和對氨基苯氰692g加入到8L吡啶中，加熱至110℃，反應(yīng)8h，降溫至0～5℃，攪拌析晶10h，過濾，甲醇洗滌，得淡黃色固體1206g，收率，97％，即式III化合物；

3）式I化合物的合成

將式III化合物1kg加入10L甲苯中，加入40％的溴化氫乙酸溶液2.8kg，加熱至100℃，反應(yīng)6～8h，減壓蒸餾除甲苯，降溫至室溫，倒入冰水中，用氫氧化鈉水溶液中和至中性，過濾，得粗品，用四氫呋喃重結(jié)晶，得白色固體1211.7g，收率93.5％，即式I化合物4-[(4-羥基-2-嘧啶基)氨基]苯腈，HPLC檢測其純度為99.7％。

主要參考資料

[1] CN109369623-一種取代1，2，3三氮唑類二芳基嘧啶衍生物及其制備方法與應(yīng)用

[2] CN107162987-一種利匹韋林的工業(yè)化合成方法及中間體化合物