18979-61-8 / 4-正丁基間苯二酚的制備方法

背景及概述^[1]

4-正丁基間苯二酚，又稱作Rucinol,是多種化妝品的有效成分，可以起到抑制黑色素生成的作用，具體而言，能夠抑制黑色素生成時(shí)所必需的兩種酶，即酪氨酸酶和5,6-二羥基吲哚-2-羧酸-氧化酶。目前合成4-正丁基間苯二酚的方法主要有以下兩種：方法一：采用鈀碳在甲醇溶劑中，對(duì)4-丁酰基間苯二酚催化氫化方法進(jìn)行還原。催化氫化是典型的氣-液-固三相非均相反應(yīng)，為了確保三相充分接觸，就需要高溫高壓(15atm)的條件，不僅能耗高，且體系中H2有易燃易爆的屬性，萬(wàn)一泄露的話存在巨大的安全隱患，再加上使用了鈀碳，成本較高。方法二：采用鋅汞齊在120℃下鹽酸條件下對(duì)4-丁?；g苯二酚進(jìn)行還原。由于反應(yīng)在被活化的鋅表面進(jìn)行，因此每次做該步反應(yīng)都需要新制鋅汞齊；反應(yīng)溫度較高，導(dǎo)致鹽酸的濃度會(huì)損失較大，需要補(bǔ)加濃鹽酸維持酸度；產(chǎn)生大量的污染物鋅汞齊。以上提到的兩種方法，為目前報(bào)道過(guò)的常規(guī)方法，在工藝放大時(shí)存在明顯的缺陷。此外傳統(tǒng)的反應(yīng)釜反應(yīng)，加料時(shí)反應(yīng)放熱且產(chǎn)生大量氣體，存在很大的安全隱患，加大了工藝放大的難度。

制備^[1]

4-正丁基間苯二酚制備如下：

稱取100g 4-正丁酰基間苯二酚溶于甲苯中，冰浴至0℃，然后分批慢慢加入32g（1.5eq）硼氫化鈉，加完后室溫反應(yīng)12h；然后將其注入預(yù)熱模塊1，預(yù)熱至80℃；將67g雷尼鎳與異丙醇混合加入預(yù)熱模塊2，預(yù)熱至80℃。然后將前述兩個(gè)預(yù)熱好的物料加入反應(yīng)模塊，停留時(shí)間控制在200s。收集流出的反應(yīng)液，倒入冰水淬滅，過(guò)濾掉固體，蒸掉大部分甲苯，加入二氯甲烷330mL萃取，蒸干二氯甲烷，得到白色固體4-正丁基間苯二酚82g，產(chǎn)率89%，HPLC純度99.3%。

應(yīng)用^[2-4]

4-正丁基間苯二酚抑制色素形成，方式為：4-正丁基間苯二酚抑制色素合成(色素生成)所需的酶—絡(luò)氨酸酶。4-正丁基間苯二酚首先抑制色素形成，然后阻止引起色痣強(qiáng)烈著色的黑色素的形成。4-正丁基間苯二酚在配劑方面的缺點(diǎn)在于其傾向于使其自身以及包含其的美容用或皮膚病學(xué)制劑變色。其應(yīng)用舉例如下：

1）制備美白祛斑霜，包括第一組份、第二組份、第三組份、第四組份和第五組份：所述第一組份包括以下組分(按照質(zhì)量百分比表示)：鯨蠟硬脂醇醚-6和鯨蠟硬脂醇1.5-2.5；鯨蠟硬脂醇醚-25 1.5-2.5；16-18醇1.8-2.8；棕櫚酸異辛酯2.5-3.5；角鯊?fù)?.5-2.5；本發(fā)明通過(guò)第一組份、第二組份、第三組份、第四組份和第五組份按科學(xué)合理的配比組合成美白祛斑霜，提高了皮膚吸收美白祛斑霜的強(qiáng)度，保證了美白祛斑霜能夠被充分吸收，并且由于4-正丁基間苯二酚是很強(qiáng)的抗氧化劑，同時(shí)是良好的絡(luò)氨酸酸還原劑，能將已經(jīng)氧化變色的黑色素細(xì)胞還原成淺色甚至無(wú)色，因此在美白祛斑霜中添加4-正丁基間苯二酚，提高了美白祛斑霜的亮膚作用。

2）制備一種利用率高、光穩(wěn)定性好的復(fù)方間苯二酚脂質(zhì)體。采用的技術(shù)方案是：一種復(fù)方間苯二酚脂質(zhì)體，由如下質(zhì)量百分比計(jì)的原材料構(gòu)成：苯乙基間苯二酚3％；4正丁基間苯二酚3％、4己基間苯二酚3％、煙酰胺1％、熊果苷α1％、傳明酸1％，脂質(zhì)材料5～10％；乳化劑3～4％；增稠劑0.5～2％；光穩(wěn)定劑1～1.5％；余量為水；所述脂質(zhì)材料為新葵酸甘油酯，所述乳化劑為大豆卵磷脂，所述增稠劑為硅酸鋁鎂，所述光穩(wěn)定劑為二苯甲酰甲烷。本發(fā)明具有極好的水溶性，有效成分含量高，無(wú)毒無(wú)害、生物相容性好。

3）制備具有實(shí)質(zhì)的美白化妝品功能的皮膚外用劑，其抑制過(guò)量的黑色素形成并因而表現(xiàn)出皮膚增白效果，同時(shí)保持天然美白，包括諸如以下的化合物和/或其鹽以及4-正丁基間苯二酚和/或其鹽：5，7-二羥基-3，6-二甲氧基-2-(5-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-l-苯并吡喃-4-酮，5，7-二羥基-3，6，8-三甲氧基-2-(3，4，5-三羥基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，3，5-二乙氧基-6，7-二甲氧基-2-(5-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-l-苯并吡喃-4-酮，和5，6-二羥基-3，7-二甲氧基-2-(5-羥基-2，4-二甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。

主要參考資料

[1] CN201910829650.X 一種微通道反應(yīng)合成4-正丁基間苯二酚的方法

[2] CN201910753438.X美白祛斑霜

[3] CN201910788257.0一種復(fù)方間苯二酚脂質(zhì)體及其制備方法

[4] CN200480037282.7皮膚外用劑