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馬來酸替加色羅是一種屬于五羥色胺的衍生物氨胍吲哚類化合物，首次被證實(shí)能緩解腸易激綜合征(IBS)引起的腹部疼痛和不適、腹脹以及便秘的藥物，為5 -HT4受體部分激動(dòng)劑類新藥中的第一個(gè)藥物，屬于胃動(dòng)力藥及止吐藥。于2002 年7月24 日獲得FDA(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局)批準(zhǔn)，用于以便秘為主要腸道癥狀的(C -IBS)的女性患者的短期治療。
隨著對(duì)胃腸道5 -HT4受體及其亞型的深入研究和認(rèn)識(shí)以及馬來酸替加色羅的臨床應(yīng)用觀察，發(fā)現(xiàn)馬來酸替加色羅對(duì)于多種胃腸道功能性疾病均有一定的治療作用。因而，對(duì)馬來酸替加色羅的藥理機(jī)制以及臨床療效的研究越顯得必要，為臨床的有效運(yùn)用尤其在治療胃腸道疾病方面提供參考和理論依據(jù)。
馬來酸替加色羅在臨床應(yīng)用主要是：首先，對(duì)IBS 及功能性便秘的治療作用。馬來酸替加色羅是第一個(gè)應(yīng)用于治療C -IBS 的5 -HT4受體部分激動(dòng)劑。近期研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于慢性功能性便秘的患者，馬來酸替加色羅治療12 周可明顯改善患者糞便性狀、增加排便頻率，同時(shí)可緩解患者伴隨的腹痛、腹部不適及腹脹癥狀。
馬來酸替加色羅是替加色羅的馬來酸鹽，替加色羅是其通用名，商品名為澤可馬(Zelnorm)。馬來酸替加色羅為白色結(jié)晶粉末，藥品制劑為圓形、扁平、白至淺黃色片劑，表面有大理石樣花紋。馬來酸替加色羅是氨基胍吲哚類堿性化合物，脂溶性較強(qiáng)，其化學(xué)名稱：3 -(5 -甲氧-1H -吲哚-3 亞甲基)-N -戊碳卡巴肼-氫化馬來酸?！ ?/p>
馬來酸替加色羅至少有兩種結(jié)晶形態(tài)，一是無水結(jié)晶(W 型，為針狀結(jié)晶)，另為含一水結(jié)晶(S 型，為柱狀結(jié)晶)，這兩種晶型的熔點(diǎn)一致。目前研究發(fā)現(xiàn)，W 型和S 型這兩種晶型除理化性狀明顯不同外，其生物學(xué)特性亦有顯著差異，S 型結(jié)晶的生物利用率高于W 型結(jié)晶的生物利用度。另外，作為口服藥物，S 型結(jié)晶比W 型結(jié)晶更易溶出。因此，可以認(rèn)為S 型結(jié)晶更適合藥用。
片劑：2mg；6mg。膠囊劑：6mg。
每次6 mg，每日2次，飯前口服。
本品是5-HT受體的部分激動(dòng)劑，與5–HT4受體能緊密結(jié)合，體現(xiàn)高親和力；與5-HT1受體有中度親和力，而對(duì)5–HT3受體則不能結(jié)合，體現(xiàn)無親和力。本品激活5-HT4受體可觸發(fā)其他神經(jīng)遞質(zhì)如降鈣素相關(guān)基因肽的釋放，刺激腸蠕動(dòng)反射及腸道腺體分泌，并抑制內(nèi)臟的敏感性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)還表明，本品可增強(qiáng)腸基礎(chǔ)運(yùn)動(dòng)活性，并可改善受損的胃腸道黏膜。
本品口服吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間約為1小時(shí)。血液循環(huán)中本品有98%與血漿中α1–酸糖蛋白結(jié)合。人靜注本品，廣泛分布到血管外組織，穩(wěn)態(tài)分布容積為368 ± 223升。本品在胃內(nèi)通過胃酸催化水解代謝成無藥理活性的主要代謝產(chǎn)物5–甲氧基–吲哚–3–羧基葡糖苷酸或直接葡糖苷酸化生成3種N–葡糖苷酸同分異構(gòu)體。人單劑口服6mg，半衰期為8。6±5。4小時(shí)；靜注3mg血漿清除率為77±15L/h，半衰期為11±5小時(shí)。口服劑量中2/3以原藥形式隨糞便排泄，1/3以主要代謝物形式經(jīng)腎隨尿液排泄。本品和其代謝物透過血腦屏障的比率極低。
用于女性便秘型腸易激綜合征，緩解腹痛、腹脹、便秘等癥狀的短期治療。
在實(shí)驗(yàn)中，動(dòng)物所用藥物劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出了人體臨床治療所推薦劑量。從運(yùn)用該藥及其在人體內(nèi)形成的主要代謝物對(duì)兔離體心臟復(fù)極影響的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，藥物濃度為0.5 μM 時(shí)，Q -T 變化小于5 %；當(dāng)濃度為50μM(人約為人體臨床口服推薦劑量所產(chǎn)生血藥濃度的500 ～1000 倍)時(shí)，Q-T 變化為1.4 %。在大鼠、小鼠和狗體中進(jìn)行的高劑量胃腸道影響實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)馬來酸替加色羅對(duì)相應(yīng)的靶器官無毒性；該薊也不影響免疫系統(tǒng)和生殖能力；在大鼠和小鼠上進(jìn)行的致癌實(shí)驗(yàn)表明該藥也不存在致癌能力，體內(nèi)與體外實(shí)驗(yàn)表明不存在致突變能力，也未使DNA 損害。
馬來酸替加色羅自投入臨床以來，多項(xiàng)研究及觀察均證實(shí)它是安全和易于耐受的。分析了2001 -2003 年在PubMed 和胃腸病學(xué)術(shù)會(huì)議上發(fā)表的有關(guān)馬來酸替加色羅應(yīng)用中不良反應(yīng)的文章，對(duì)其中的數(shù)據(jù)分析顯示，馬來酸替加色羅治療C -IBS 有效、安全且易于耐受。馬來酸替加色羅安全性良好并能被患者很好地接受，馬來酸替加色羅的不良反應(yīng)主要為治療早期的腹瀉，但可隨治療進(jìn)行而得到改善。
總之，馬來酸替加色羅是一個(gè)有效的5 -HT4受部分激動(dòng)劑，它可以有效治療女性IBS 的腹痛、不適和便秘。除輕度的、一過性腹瀉發(fā)生率為10 %外，它表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。但最近的研究顯示馬來酸替加色羅可誘發(fā)嚴(yán)重的腹瀉、腸道缺血以及心臟毒性，需要加強(qiáng)藥物安全性的監(jiān)測(cè)。如患者在用藥過程中發(fā)生嚴(yán)重的腹瀉、頭昏目眩、體位性癥狀或腸道缺血癥狀，如直腸出血或腹痛證狀加重，應(yīng)馬上停藥就診。
?已知對(duì)該活性成分或任何賦形劑過敏者禁用。
②腎功能嚴(yán)重?fù)p害、中重度肝功能損害者禁用。
③患有腸梗阻、癥狀性膽囊疾病、可疑肝胰壺腹括約肌功能紊亂或有腸粘連病史者禁用。
④哺乳期婦女禁用。
⑤腹瀉或與腸易激綜合征相關(guān)的復(fù)發(fā)性、增加胃腸道動(dòng)力而可能導(dǎo)致腹瀉的患者慎用。
⑥輕中度腎功能不全及輕度肝功能不全者慎用。
⑦服藥期間如出現(xiàn)新的腹痛或腹痛加劇，應(yīng)停用。在治療的第一周內(nèi)有可能出現(xiàn)腹瀉癥狀，此后腹瀉癥狀會(huì)隨著治療而消失。但如果出現(xiàn)腹瀉癥狀加重，應(yīng)及時(shí)咨詢醫(yī)生。
⑧其他不良反應(yīng)包括：腹痛、腹鳴、排氣增多、口干、惡心、腹脹、頭痛、頭暈、偏頭痛、腿部疼痛及意外損傷、關(guān)節(jié)病、背痛、流感樣癥狀、痔瘡、ALT、AST升高。
⑨不推薦兒童、孕婦使用。
⑩使用中可能導(dǎo)致心血管缺血。如使用后出現(xiàn)心動(dòng)過速、低血壓、心慌等癥狀，患者應(yīng)立即停藥，并及時(shí)到醫(yī)院做檢查。
馬來酸替加色羅的合成包括以下步驟：
1）S-甲基氨基異硫脲的合成：冰水浴下在50L反應(yīng)釜中加入20kg無水乙醇，攪拌，逐步加入氨基硫脲5kg。量取碘甲烷9.3kg，加入反應(yīng)釜中，分批緩慢加入碳酸鉀7.5kg，反應(yīng)約20min后有大量白色固體析出，并伴有氣泡生成。繼續(xù)反應(yīng)8h后，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。將所得反應(yīng)液減壓蒸餾70℃蒸去溶劑。此步收率：90%。
2）N-戊基-N-氨基胍的合成：將第一步蒸去溶劑的反應(yīng)產(chǎn)物加入無水乙醇中，向其中加入3。8L 正戊胺，升溫至60℃有氣體（硫醇）產(chǎn)生，采用飽和的氫氧化鈉溶液吸收尾氣。TLC檢測(cè)終點(diǎn)，5.5h后反應(yīng)完全。此步收率89%。
3）替加色羅的合成將5-甲氧基吲哚-3-醛直接加入到上步反應(yīng)液中，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至5-6。反應(yīng)溫度為25-50℃，反應(yīng)時(shí)間為1-2h。
4）馬來酸替加色羅的合成:將上步反應(yīng)液蒸去溶劑，加入水溶解，用乙酸乙酯萃取，將馬來酸溶解于乙醇中，加入乙酸乙酯溶液中，加入活性炭脫色30min過濾，濾液降溫結(jié)晶。此步得到干燥固體：16.2kg。
5）精制：將上步結(jié)晶固體過濾，向所得固體中加入60L的無水乙醇與乙酸乙酯的混合溶劑（二者體積比為2：1），40-50℃溶解，降溫結(jié)晶。所得固體，60-70℃鼓風(fēng)烘干。此步得到干燥固體：15.2kg。收率：93%。
[1] 馬來酸替加色羅的藥理研究
[3] CN201310356403.5馬來酸替加色羅的制備方法
[3] 醫(yī)師案頭用藥參考