18883-66-4 / 鏈脲佐菌素_用途說明_（動物糖尿病誘發(fā)劑和治療胰島細(xì)胞瘤）

鏈脲佐菌素是從無色基因鏈脲菌素屬衍生物而來之抗生素，雖然它是一個亞硝基脲，由于它的葡萄糖部分和缺乏氯乙烷基，授與這些藥的性質(zhì)大大不同于氯乙烷亞硝基脲。它有烷化作用但不能交聯(lián)DNA并可阻止前體結(jié)合DNA。本藥為細(xì)胞周期非特異性，但對在S期之細(xì)胞最敏感。

理化性質(zhì)
發(fā)現(xiàn)歷史
鏈脲佐菌素用途
不良反應(yīng)與注意事項
藥代動力學(xué)
動物糖尿病誘發(fā)劑
藥理作用
測試大黃，黃連，黃芩對胰島素分泌功能的影響
測試冬蟲夏草發(fā)酵菌絲中的堿提醇沉物 (CsOH) 以及多糖(CHWc) 對正常小鼠降血糖作用

【理化性質(zhì)】
淡黃色結(jié)晶性粉末，易溶于水，但其水溶液在室溫下極不穩(wěn)定，可在半小時后分解為氣體而揮發(fā)掉，故需現(xiàn)用現(xiàn)配。溶于較低度醇和酮，不溶于極性的有機(jī)溶劑。

【發(fā)現(xiàn)歷史】

鏈脲佐菌素是一種由鏈球菌產(chǎn)生的，對哺乳動物胰臟中產(chǎn)生胰島素的胰島B細(xì)胞有著特異毒性的天然化合物，屬亞硝脲類抗生素，它與脂溶性的亞硝脲不同，在氯乙基處是一個甲基，在分子的另一端是一個氨基糖，鏈脲佐菌素可自行分解活潑的甲基正碳離子，與DNA呈鏈間交叉連結(jié)，從而使DNA烷化，但其烷化作用比其他亞硝脲類藥物弱，而其代謝產(chǎn)物甲基亞硝脲的烷化作用較其STZ強(qiáng)3~4倍。STZ在體內(nèi)可形成異氰酸鹽。從而與核酸蛋白結(jié)合，抑制DNA多聚酶活力，使受損的DNA難于修復(fù)。在1950年代末被發(fā)現(xiàn)之初被認(rèn)為是一種抗生素，來自卡拉馬祖的Upjohn制藥公司（現(xiàn)在輝瑞的一個子公司）的科學(xué)家在一個土壤中不產(chǎn)色鏈霉菌的菌株里發(fā)現(xiàn)了STZ。在1960年代中期，人們發(fā)現(xiàn)鏈脲佐菌素對于產(chǎn)生胰島素的胰島B細(xì)胞具有特異毒性。這一點的發(fā)現(xiàn)使得STZ后來被用于建立糖尿病的動物模型以及被用于治療胰島B細(xì)胞瘤。19世紀(jì)60到70年代，美國國家癌癥研究中心開始研究鏈脲佐菌素在化療中的應(yīng)用。Upjohn公司在1976年11月向FDA申請批準(zhǔn)其對于胰島癌的治療，并于1982年7月獲得批準(zhǔn)。之后它一直使用商品名Zanosar。它被用于臨床上治療胰島細(xì)胞瘤(β細(xì)胞或非β細(xì)胞癌)，對類癌腫瘤、霍奇金病、結(jié)腸癌及肝癌等變有一定療效。在醫(yī)學(xué)研究中建立1型糖尿病的動物模型。

【鏈脲佐菌素用途】
鏈脲佐菌素被胰島細(xì)胞有選擇地吸取并對惡性胰島細(xì)胞瘤有細(xì)胞毒性作用。因此，它主要應(yīng)用于轉(zhuǎn)移的胰島細(xì)胞瘤(包括分泌胰島素和不分泌胰島素的β細(xì)胞和非β細(xì)胞)?？梢詫?dǎo)致腫瘤縮小(35%的應(yīng)答率)和恢復(fù)到正常血糖水平。包括鏈脲菌素的聯(lián)合用藥方案目前正在研究;包括鏈脲菌素和氟脲嘧啶的聯(lián)合用藥優(yōu)于單一藥物的使用(Moertel等，1980)。本藥對惡性類癌腫瘤病人也有效;對小腸來源的腫瘤更有效應(yīng)。聯(lián)合用藥對胰腺癌和作為何杰金病的第2方案，本藥也有一定的作用。鏈脲菌素對其他癌瘤無作用或有可疑的作用。

【不良反應(yīng)與注意事項】
腎功能障礙是限制劑量的主要毒性，約發(fā)生在28～73%的病人。本藥對腎小管和腎小球均有毒性，癥狀包括：腎小管酸中毒(例如糖尿、氨基酸尿、丙酮尿)，蛋白尿和氮血癥。雖然1次劑量即可發(fā)生腎毒性，但更多見是多次用藥后和發(fā)生在長期用藥的病人。所有病人必須經(jīng)常監(jiān)測腎功能。輕度不正常在停藥后?？赡孓D(zhuǎn)，但如果仍繼續(xù)治療則可產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的損傷。病人過去有腎功能障礙者不應(yīng)接受鏈脲菌素治療。治療中和治療后應(yīng)維持尿的排出量以保證藥物通過腎臟時有最高的稀釋度。曾觀察到腎性糖尿病。

鏈脲佐菌素的其他主要副作用是惡心和嘔吐，差不多所有病人在用藥后1～4小時內(nèi)均發(fā)生嘔吐，并可很嚴(yán)重和持久。吩噻嗪止吐劑并不減輕癥狀。

血液方面毒性只很少發(fā)生，這使本藥在聯(lián)合用藥方案中具有潛在的價值。葡萄糖耐受不良一般不是用藥的結(jié)果。肝功能不正常則常見，偶爾肝臟毒性很嚴(yán)重。給本藥時可產(chǎn)生一種燒灼感。其他副作用有發(fā)燒和嗜酸細(xì)胞增多。

本藥歸于FDA妊娠分類C。

【藥代動力學(xué)】
鏈脲佐菌素口服無作用，在靜脈給藥后很快從血漿中排泄，在3小時后已不能檢測到。母藥的最初半衰期為5～15分鐘，最終半衰期為35分鐘。代謝產(chǎn)物在24小時內(nèi)可在血漿中查到。本藥濃聚在一定之組織中，肝和腎含最高水平，胰亦濃聚本藥。本藥進(jìn)入腦脊液。母藥及代謝產(chǎn)物很快由腎排清，劑量的60～70%在4小時內(nèi)可由尿排出。約10%的排除劑量是母藥;少于1%從大便中回收。

【動物糖尿病誘發(fā)劑】
糖尿病是一種常見的代謝內(nèi)分泌疾病，發(fā)病原因主要是胰島素相對或絕對不足所致，其特征為高血糖和糖尿。實驗可利用藥物 (如四氧嘧啶和鏈脲佐菌素等) 選擇性地破壞胰腺β-細(xì)胞、使血糖水平升高從而造成小鼠實驗性糖尿病模型。
鏈脲佐菌素(簡稱STZ)是一種動物糖尿病誘發(fā)劑，對一定種屬動物的胰島β細(xì)胞有選擇性破壞作用，能誘發(fā)許多動物產(chǎn)生糖尿病，但在豚鼠和人中不引起，一般采用大鼠和小鼠制造動物模型。國外有學(xué)者報道選用雄性大鼠制造模型的成模率明顯高于雌性大鼠。1型糖尿病與2型糖尿病動物模型的制備與STZ注射的劑量有關(guān)系：大劑量注射時，由于直接引起胰島β細(xì)胞的廣泛破壞，可造成1型糖尿病模型；而注射較少量STZ時，由于只是破壞一部分胰島β細(xì)胞的功能，造成外周組織對胰島素不敏感，同時給予高熱量飼料喂養(yǎng)，兩者結(jié)合便誘導(dǎo)出病理、生理改變都接近于人類2型糖尿病的動物模型。

【藥理作用】
本品為Stre.achromogenes Uar.128產(chǎn)生的亞硝脲類抗生素，它與脂溶性的亞硝脲不同，在氯乙基處是一個甲基，在分子的另一端是一個氨基糖。STZ可自行分解活潑的甲基正碳離子，與DNA呈鏈間交叉連結(jié)，從而使DNA烷化，但其烷化作用比其他亞硝脲類藥物弱，而其代謝產(chǎn)物甲基亞硝脲的烷化作用較其STZ強(qiáng)3~4倍。STZ在體內(nèi)可形成異氰酸鹽。從而與核酸蛋白結(jié)合，抑制DNA多聚酶活力，使受損的DNA難于修復(fù)。在進(jìn)行抗腫瘤研究過程中發(fā)現(xiàn)，STZ可使鼠類的血糖升高，在犬及猴可致糖尿病，且呈永久性。STZ的糖尿病作用具有種屬差異性，在豚鼠不引起，在人亦不引起。其致糖尿病機(jī)制主要是由于胰島細(xì)胞中菸酰胺腺嘌呤（DNA）含量減少，STZ分子中的葡萄糖基可使STZ進(jìn)入胰島β細(xì)胞，引起β細(xì)胞核內(nèi)形態(tài)變化，使其染色體凝集、伸長和濃縮。

【測試大黃，黃連，黃芩對胰島素分泌功能的影響】
小劑量鏈脲佐菌素加量飼料制成Ⅱ型糖尿病大鼠模型，隨機(jī)分為治療組、造模組和正常組，治療組予中藥三黃煎(大黃9份，黃連3份，黃芩9份)治療6周。結(jié)果：Ⅱ型糖尿病大鼠與正常組大鼠相比存在明顯的胰島素分泌缺陷、胰島素抵抗和升糖素分泌異常，治療組經(jīng)6周的治療胰島素敏感性增加，其胰島素分泌亦有所改善，胰升糖素的不適當(dāng)分泌也受到抑制。

【測試冬蟲夏草發(fā)酵菌絲中的堿提醇沉物 (CsOH) 以及多糖(CHWc) 對正常小鼠降血糖作用】
對鏈脲佐菌素糖尿病模型小鼠血糖水平的影響。尾靜脈注射鏈脲佐菌素檸檬酸緩沖鹽 (pH值為4.0～ 4.5) 100mg/kg，與四氧嘧啶一樣，鏈脲佐菌素也選擇性地作用于胰腺的β-細(xì)胞并使血糖升高，2周后血糖升至28.00mmol/L。結(jié)果表明，口服CsOH和腹腔注射給予CsOH、 CHWc，同樣對鏈脲佐菌素糖尿病模型小鼠具有非常顯著的降血糖作用?？诜o藥CsOH相對血糖水平可降至對照組同時間的60.5%，且持續(xù)時間維持24h; 腹腔給藥可降至51.3%，下降幅度大于口服給藥，但維持時間不如口服給藥長。腹腔注射CHWc 100mg/kg、50mg/kg，對鏈脲佐菌素糖尿病模型小鼠 (一次尾靜脈注射鏈脲佐菌素檸檬酸緩沖液100mg/kg，2周后血糖高于500 mg/dl的小鼠) 也呈現(xiàn)明顯的降血糖作用，與對照組相比，高劑量組可下降至37%左右，下降幅度大于低劑量組，并且呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系。實驗研究也表明，正常小鼠血糖水平最多下降到60%左右，而糖尿病模型小鼠最多可下降到約40%，說明CHWc對高血糖小鼠的降血糖作用強(qiáng)于正常小鼠。
利用四氧嘧啶和鏈脲佐菌素制作小鼠實驗性糖尿病模型，分別在給藥后72h和2周血糖濃度升高至16.80mmol/L和28.00mmol/ L以上。口服給予CsOH 500mg/kg、250mg/kg和腹腔給藥CsOH、CHWc 100mg/kg、50mg/kg時，對上述2種糖尿病小鼠模型均有顯著的降血糖作用，口服給藥可降至60%左右，而腹腔給藥也降至50%左右; 下降幅度腹腔給藥大于口服給藥，但持續(xù)時間不如口服給藥長。無論是口服給藥還是腹腔給藥，高劑量組血糖水平下降幅度均大于低劑量組，呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系。實驗結(jié)果表明，CsOH、CHWc的降血糖作用與其對胰腺的β-細(xì)胞具有保護(hù)作用有關(guān)。