188627-80-7 / 新一代抗血小板聚集藥物依替巴肽：ACS患者的新選擇

ACS患者迫切呼喚新型的抗血小板藥物

急性冠狀動脈綜合征（acute co ronary syndrome，ACS）是由于營養(yǎng)心肌的冠脈血流突然急劇的減少或完全被阻斷所引起的臨床急癥，常見于老年男性及絕經(jīng)后女性，以及吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腹型肥胖和有早發(fā)冠心病家族史的患者。ACS患者常常表現(xiàn)為發(fā)作性胸痛、胸悶等癥狀，可導(dǎo)致心律失常、心力衰竭，甚至猝死，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和壽命。如及時采取恰當(dāng)?shù)闹委煼绞?，則可大大降低病死率，并減少并發(fā)癥，改善患者的預(yù)后。

ACS的主要發(fā)病機制為冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂后觸發(fā)血小板黏附、聚集，最終導(dǎo)致血栓形成，從而完全或部分阻塞冠脈血管。在此過程中，血小板活化扮演了重要角色，因此，抗血小板治療成為ACS治療的重要組成部分。

目前，抗血小板已成為PCI圍手術(shù)期治療不可或缺的環(huán)節(jié)。血小板活化和PCI后惡性臨床事件危險性增加有關(guān)，在PCI手術(shù)后，對早期動脈壁損傷的反應(yīng)使血小板活化并沉積于損傷的動脈表面，形成血栓。因此，PCI術(shù)前強化抗血小板治療已經(jīng)成為公認(rèn)的必不可缺的治療方法，并受到各種國內(nèi)外指南共識的推薦。

然而，目前常規(guī)的抗血小板治療仍然存在一些不足。對于阿司匹林來說，其抗血小板效應(yīng)相對較弱，存在阿司匹林無應(yīng)答或抵抗（5%-75%），短期內(nèi)相對剩余風(fēng)險依舊較高。氯吡格雷也存在一定局限性，因其需在多個細(xì)胞色素酶作用下經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，延遲抑制血小板活化，且在負(fù)荷劑量下（600mg）仍無法達(dá)到40%的血小板抑制率。另外，RAPID研究指出，新型P2Y12抑制劑負(fù)荷劑量充分起效仍需要3小時以上的時間，即使使用負(fù)荷劑量，仍有超四成未能在2小時內(nèi)充分抑制血小板活性。

鑒于目前常規(guī)抗血小板治療存在的血小板抑制不迅速、不充分的問題，ACS患者迫切需要新型的抗血小板藥物，一些高?；颊吆途o急危重患者更是需要使用更加快速有效的抗血小板藥物來挽救生命。而依替巴肽能夠阻斷血小板纖維蛋白原連接途徑，從而達(dá)到迅速抑制血小板聚集的目的，因此被認(rèn)為是目前效果最強的抗血小板聚集藥物。并且以其起效快、選擇性強等藥理學(xué)特性，填補了抗血小板治療的缺失環(huán)節(jié)，5分鐘即可達(dá)到血藥濃度峰值，為患者爭取了寶貴的急救時間。

新一代GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑

滿足患者需求

事實上，繼阿司匹林、氯吡格雷之后，越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb /Ⅲa受體拮抗劑是新一代抗血小板藥物，其通過抑制血小板聚集的最后共同途徑發(fā)揮抗血小板效應(yīng)，比環(huán)氧化酶抑制劑和血小板二磷酸腺苷受體拮抗劑抗血小板作用更大，是目前最強的抗血小板聚集的藥物。

GpⅡb /Ⅲa受體拮抗劑的主要藥理作用是：其作用于血小板聚集的最終共同通路，即拮抗纖維蛋白原和GPⅡb /Ⅲa受體的結(jié)合，抑制血小板的活化、黏附和聚集，從而阻止動脈血栓形成，在微循環(huán)中產(chǎn)生更好的血流灌注。依替巴肽相較于其他GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑，有更為卓越的藥學(xué)特征，主要體現(xiàn)在：

1.靜脈抑制，無肝首過效應(yīng)，吸收率為100%，主要經(jīng)腎臟排泄，少量經(jīng)糞便排泄。

2.起效快，半衰期短，靜脈用藥5分鐘后，血漿濃度即可達(dá)到峰值，為患者爭取了搶救時間。

3.靜脈注射時，對離體血小板的抗聚集作用與劑量血漿濃度呈依賴關(guān)系。

4.停止給藥后，其對血小板的抗聚集作用可逆轉(zhuǎn)，4小時候血小板功能可完全恢復(fù)。
因此，國內(nèi)外權(quán)威指南將GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑作為推薦用藥。如《2014 ESC NSTE-ACS指南》推薦GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑用于緊急PCI患者抗栓治療：對于緊急情況的穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者行PCI；緊急情況或有血栓并發(fā)癥的NSTE-ACS患者行PCI；緊急情況或證據(jù)顯示無復(fù)流、或出現(xiàn)血栓并發(fā)癥的STEMI患者直接行PCI，這三種情況應(yīng)當(dāng)考慮GPⅡb /Ⅲa受體抑制劑。2014年ACC的《關(guān)于ACC/AHA NSTE-ACS管理指南》指出：NSTE-ACS高?；颊咴跓o法提前充分地使用氯吡格雷或替格瑞洛時，PCI手術(shù)時應(yīng)優(yōu)先使用GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑；NSTE-ACS高危患者在使用普通肝素和提前使用氯吡格雷的情況下，PCI手術(shù)時應(yīng)考慮使用GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑；對接受早期侵入性治療和雙聯(lián)抗血小板治療的NSTE-ACS中高?；颊撸缙谘“逯委煵呗灾袘?yīng)考慮應(yīng)用GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑。2013年《ACCF/AHA STEMI管理指南》也提出，在直接PCI時，不論用不用支架、氯吡格雷預(yù)處理，均應(yīng)當(dāng)考慮靜脈注射GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑。2012年中國《經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》指出，抗血小板治療，在患者有冠狀動脈內(nèi)高血栓負(fù)荷證據(jù)的時候，應(yīng)該考慮使用GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑；對于擇期PCI患者發(fā)生緊急情況時候，應(yīng)該考慮聯(lián)用GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑；對STEMI患者，若冠狀動脈內(nèi)高血栓負(fù)荷的抗血小板治療可以考慮聯(lián)用GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑。2017年《血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受體拮抗劑在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病治療的中國專家共識》中明確指出，僅接受依替巴肽治療的患者，都能達(dá)到80%的血小板抑制率，并且對依替巴肽安全性給與肯定，認(rèn)為依替巴肽僅增加了小出血的事件。2017年ESC《心肌梗死管理指南》中同樣將GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑作為推薦用藥，同時指出并沒有證據(jù)顯示GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑會增加患者出血的幾率。

截至目前，國外已有阿昔單抗、替羅非班、依替巴肽三種GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑通過三期臨床試驗并被批準(zhǔn)用于行PCI的ACS患者中。其中依替巴肽（eptifibatide）為人工合成的環(huán)狀七肽，因其起效迅速、作用時間長、選擇性高及可逆性等卓越的藥理特點，被認(rèn)為是治療更安全、更高效的新一代GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑。