188527-21-1 / 1-CBZ-3-吡咯烷甲酸的制備

背景及概述

吡咯烷甲酸是一種具有五元環(huán)狀結(jié)構(gòu)的吡咯烷衍生物，廣泛存在于天然產(chǎn)物及活性藥物分子中。作為一類(lèi)具有優(yōu)異生物活性的有機(jī)分子骨架，吡咯烷衍生物被廣泛應(yīng)用于多種藥物分子中，如促進(jìn)智力發(fā)育藥物吡拉西坦、急性骨髓性白血病治療藥物艾伏尼布(Ivosidenib)、廣譜性蛋白激酶抑制劑米哚妥林(Midostaurin)、預(yù)防癌癥化療術(shù)后惡心嘔吐藥物羅納吡坦(Ｒolapitant)、多發(fā)性骨髓瘤治療藥物來(lái)那度胺(Lenalidomide)等。1-CBZ-3-吡咯烷甲酸英文名稱(chēng)：1-N-CBZ-PYRROLIDINE-3-CARBOXYLIC ACID，中文別名：N-Cbz-吡咯烷-3-甲酸，CAS號(hào)：188527-21-1，分子式：C13H15NO4，分子量：249.262，密度：1.215 g/mL at 25 °C(lit.)，沸點(diǎn)：90 °C1 mm Hg(lit.)。進(jìn)而開(kāi)發(fā)具有新穎結(jié)構(gòu)的吡咯烷甲酸活性分子已經(jīng)成為近年來(lái)藥物分子領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。

制備

以吡咯烷-3-甲酸及氯甲酸芐酯為起始物料，經(jīng)酰胺化制備得到目標(biāo)化合物1-CBZ-3-吡咯烷甲酸[1]。其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 1-CBZ-3-吡咯烷甲酸合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

方法一、

將吡咯烷-3-甲酸(20. 0 g，0. 174 mol)和 180 mL 重蒸過(guò)的四氫呋喃投于250 mL 四口燒瓶中，常溫下緩慢滴加氯甲酸芐酯 (18. 0 mL，0. 237 mol)，30 min 滴加完畢，升溫至 65 ℃攪拌回流 4 h。薄層色譜檢測(cè)［V(正丁醇)∶V(甲酸)∶V(水) =8∶3∶2］確定反應(yīng)終點(diǎn)，冷卻，之后用 20 mL 蒸餾水稀釋并攪拌 30min。再加入 20 mL 飽和食鹽水，用 4 ×80 mL 乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相。無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，有機(jī)層濃縮，所得油狀物用異丙醚重結(jié)晶，得白色固體29. 5 g，產(chǎn)率 88. 7%，熔點(diǎn) 107 ～109 ℃。

方法二、

將化合物吡咯烷-3-甲酸、氯甲酸芐酯、碳酸鉀混合，加入乙腈 (50 mL)，加熱至 80 ℃反應(yīng) 2 h，薄層色譜檢測(cè)［V(正丁醇)∶V(甲酸)∶V(水) =8∶3∶2］確定反應(yīng)終點(diǎn)，停止反應(yīng)，過(guò)濾，減壓蒸干，硅膠柱層析純化，得1-CBZ-3-吡咯烷甲酸。

參考文獻(xiàn)

[1] US3976660 A1,