1877-72-1 / 3-氰基苯甲酸的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

3 氰基苯甲酸是一種重要的有機(jī)合成中間體。廣泛應(yīng)用于制備心血管類藥物、抗生素、鎮(zhèn)痛藥以及神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)類藥物等，也是合成液晶材料的重要原料?，F(xiàn)有的3 氰基苯甲酸的合成方法主要有以下幾種：

1）以3 氰基甲苯為原料，二價(jià)鈷鹽為催化劑，溴化鈉為助催化劑，空氣中的氧氣為氧化劑，制備3 氰基苯甲酸，收率80 99%。該法的缺點(diǎn)是需要在密封管中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度高，壓力大。該方法特別適于在 化學(xué)實(shí)驗(yàn)室用來小批量制備3 氰基苯甲酸。

2）以3 氰基甲苯為原料、醋酸為溶劑、三氧化鉻為氧化劑，硫酸為助催化劑，溫度0 5℃下氧化，經(jīng)過一系列后處理過程制得產(chǎn)品。該工藝簡單，生產(chǎn)成本低。但過量的三氧化鉻處理很危險(xiǎn)，容易引起火災(zāi)和爆炸，大量的三價(jià)鉻廢水處理也是一個(gè)大問題，因而僅適于小批量制備3 氰基苯甲酸。

3）以1,3 苯二腈為起始原料，經(jīng)過甲醇/水/堿的選擇性水解，得到3 氰基苯甲酸，收率在75%左右。該反應(yīng)不易控制二個(gè)CN的單一水解，因而最終產(chǎn)品的含量不高，三廢特多，不適于大批量 制備3 氰基苯甲酸。

4）用醋酸鉛和氟聚醚做催化劑，向3 氯苯腈的二甲基亞砜 溶液中，常壓通入一氧化碳，100℃反應(yīng)15小時(shí)后得到3 氰基苯甲酸。用這種方法合成的收率很高，可達(dá)97%。但是這種方法參與反應(yīng)的物質(zhì)較多，反應(yīng)過程較為復(fù)雜，操作不方便。

應(yīng)用^[3]

3-氰基苯甲酸（甲酯）結(jié)構(gòu)中的官能團(tuán)有活性差異性，是合成系列醫(yī)藥、農(nóng)藥、熒光增白劑、高端液晶材料、功能性高分子材料等的前提化合物。

1. 應(yīng)用于醫(yī)藥

3-氰基苯甲酸可用于制備治療消化道腫瘤疾病的新藥 L-779976，L-054264。以 3-氰基苯甲酸甲酯為原料合成的 PTC124，可用于治療杜興型肌營養(yǎng)不良和囊性纖維化。消化道疾病是目前生活中非常常見的一類疾病，近年來隨著食品安全的惡化和人們生活壓力的增加，原來在老年人群經(jīng)常發(fā)生的這一疾病呈年輕化和嚴(yán)重化的趨勢(shì)發(fā)展。

根據(jù)《中國腫瘤》雜志 2011 年的報(bào)道，中國目前已成為全球消化道疾病高發(fā)區(qū)。以胃癌為例，根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)，中國胃癌的發(fā)病人數(shù)在全球占的比例高達(dá) 42%，每年有幾十萬人發(fā)病，死亡人數(shù)占發(fā)病人數(shù)的三分之二，由于胃癌而死亡的人數(shù)接近三十萬。消化道腫瘤疾病已經(jīng)成為常見高疾病之一，并發(fā)癥多，死亡率高，仍然是臨床上的一大難題。生長抑素(Somatostatin，SS )是一種生長激素釋放控制因子，美國研究者布拉佐最先從羊下丘腦分離提取出來的。它主要存在于人體正常組織中，具有調(diào)節(jié)、抑制性生理作用，可用于化道腫瘤疾病的診斷和治療，效果良好。

由于 SS普遍的生理學(xué)功能，而且與諸多腫瘤疾病的發(fā)生、發(fā)展及治療有著密切關(guān)系，究者對(duì)其醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值備受關(guān)注。美國 Merck 公司合成的新藥 L-779976和 合成的新藥 L-054264都是人工制得生長抑素，可應(yīng)用于治療消化道腫瘤疾病。這兩種新藥的合成起始原料都是 3-氰基苯甲酸。美國 Merck 公司每年都有通過第三方采購部分 3-氰基苯甲酸供臨床研究之用。以新藥 L-054264 為例，合成路線圖如下：

2. 應(yīng)用于功能性材料

功能性材料是二十世紀(jì) 60 年代末迅速發(fā)展起來的新型材料。“功能”是指這類新型材料除了機(jī)械特性外，還可能有光、電、磁等性能，這些都與功能性材料中具有特殊的官能團(tuán)密切相關(guān)。功能材料在很多領(lǐng)域得到了普遍應(yīng)用，應(yīng)用較多的有生物醫(yī)用功能材料和環(huán)境處理功能材料。功能性材料獨(dú)特的功能特性對(duì)諸多領(lǐng)域技術(shù)進(jìn)步做出了貢獻(xiàn)，甚至引起某些領(lǐng)域質(zhì)的飛躍，并在各行業(yè)創(chuàng)造了很高的經(jīng)濟(jì)社會(huì)效益，產(chǎn)生了許多有用的新產(chǎn)品。

隨著人們對(duì)功能性材料研究的逐步深入和加強(qiáng)，目前功能性材料的研究方向有兩個(gè)：一部分研究者通過改進(jìn)傳統(tǒng)的高分子材料，在不斷提高它們的使用性能的同時(shí)，增加其功能應(yīng)用范圍；也有研究者直接在與人類密切相關(guān)、具有特殊功能的新材料的領(lǐng)域從事研究，如仿生材料。功能性材料在未來材料科學(xué)與工程技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展迅速，這將對(duì)人類的生產(chǎn)和生活產(chǎn)生重大意義。 有研究者利用 3-氰基苯甲酸三聚環(huán)化合成耐高溫材料的中間體。

將 3-氰基苯甲酸連接到卟啉環(huán)上，得到 5-( 4- 3-氰基苯甲酸酰亞胺基) 苯基-10,15, 20-三苯基卟啉配體(CBTPPH2)，這種新型配體具有活性疊加，是重要的功能性材料。它的合成路線路如下：

制備^[1-2]

方法1：一種工藝簡單和生產(chǎn)成本低的制備間-氰基苯甲酸的方法。該目的通過采用以下工藝得以實(shí)現(xiàn)：以間-氰基 甲苯為原料，以氯苯為溶劑；以醋酸鈷為催化劑，以溴化鈉和冰醋 酸為助催化劑，混合制成反應(yīng)液，然后通入過量氧氣，一步氧化，經(jīng)分離，制得產(chǎn)品。制備步驟：

第1步制備反應(yīng)液，稱取間-氰基甲苯100份、醋酸鈷4.26～ 20.2份、溴化鈉2.03～5.15份和99％冰醋酸20～40份溶于氯苯412 份，制得反應(yīng)液；

第2步氧化，在溫度和壓強(qiáng)分別為90～110℃和1大氣壓的 條件下，對(duì)上步制得的反應(yīng)液攪拌3～10分鐘，然后往該反應(yīng)液通 入過量氧氣，氧氣流量速率為4～5L/h，反應(yīng)3.5～7h；

第3步分離，將上步經(jīng)氧化的反應(yīng)液冷卻至室溫，加入450～ 650份水，該反應(yīng)液中有白色片層狀固體，過濾，取固體，空氣中 加熱干燥，得產(chǎn)品，收率80～99％。

方法2：3 氰基苯甲酸的生產(chǎn)方法，反應(yīng)分兩步進(jìn)行：

第一步，往1000升搪瓷反應(yīng)釜中加入800升的3 甲基苯腈，加熱到25 160℃， 用泵將料液連續(xù)打入填料塔頂部，以5 40升/分鐘流速向下噴淋,同時(shí)以5 40升/ 分鐘流速均勻地從填料塔下部向上通入310公斤氯氣，形成3 甲基苯腈與氯氣逆向運(yùn)動(dòng)進(jìn)行氯化反應(yīng)；氣相經(jīng)過片式搪瓷冷凝器冷卻，氣液分離器分離，液體回流到搪瓷反應(yīng)釜中；氯化氫、氯氣氣體進(jìn)入尾氣吸收罐經(jīng)水、堿吸收后放空；反應(yīng)完成后，將料液轉(zhuǎn)入搪瓷結(jié)晶釜，冷卻到5℃，抽濾，濾餅即為3 氯甲基苯腈；

第二步，將200公斤3 氯甲基苯腈、100 800公斤乙醇、1 3公斤催化劑和 0.2 1公斤氯化芐基三乙銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑加入2000升搪瓷反應(yīng)釜中，攪拌升溫； 保持反應(yīng)溫度30 50℃，向反應(yīng)釜中緩慢滴加150 450公斤30%雙氧水。滴加完畢，保溫6小時(shí)，氧化反應(yīng)生成3 氰基苯甲酸，繼續(xù)加熱至100℃，蒸餾出乙醇。冷卻至室溫，過濾，濾餅水洗兩次，用乙醇重結(jié)晶后，烘干得到3 氰基苯甲酸白色粉末；

所述催化劑為硫酸氧釩和鎢酸鈉,質(zhì)量比為1:10 10:1；催化劑的用量為3 氯 甲基苯腈質(zhì)量的0.5 1.5%；所述3 氯甲基苯腈與雙氧水的摩爾比為1:1 3，氯化芐基三乙銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為3 氯甲基苯腈質(zhì)量的0.1 0.5%，氧化反應(yīng)3 氯甲基苯腈與乙醇的質(zhì)量比為1:0.5 4；

具體反應(yīng)式如下：

主要參考資料

[1] CN01105687.8一種制備間-氰基苯甲酸的方法

[2] CN01105687.8一種制備間—氰基苯甲酸的方法

[3] 3-氰基苯甲酸（甲酯）合成工藝研究