187227-45-8 / 奧斯他偉酸的制備

背景及概述^[1]

奧司他韋酸是制備奧司他韋的中間體。磷酸奧司他韋是由瑞士羅氏公司研發(fā)推出，磷酸奧司他韋具有很強(qiáng)的抑制神經(jīng)氨酸酶的活性，對(duì)A、B型流感病毒均有效。磷酸奧司他韋目前上市的劑型有顆粒劑、膠囊劑、和干混懸劑等。顆粒劑或干混懸劑適合于臨用前配制成液體制劑，便于老人、小孩以及不適合吞咽人群服用。通常在打開(kāi)顆粒劑或干混懸劑包裝至使用完成期間，需要保存在特定的條件，容易受到保存濕度、溫度、光照等條件的影響。在使用期間藥物穩(wěn)定性將影響藥物的安全性，因此保證藥物在使用期間的穩(wěn)定性是非常必要的。

結(jié)構(gòu)

制備^[1]

奧司他韋酸（奧斯他偉酸）的制備分為以下幾步：

1）3-三苯基乙酰亞胺酯。在氮?dú)夥障?，?-戊醇（8.815g，100mmol）的無(wú)水Et2O（14mL）溶液滴加到懸浮在Et2O中的NaH（0.4g，10mmol;用己烷預(yù)洗滌的60％油分散體）中（10毫升）。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，并在氮?dú)夥障陆?jīng)20分鐘滴加到冷的（-50℃）三氯乙腈（15mL，150mmol）的Et2O（20mL）溶液中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。除去溶劑后，將殘余物用MeOH/己烷（1：19，10mL）研磨，劇烈攪拌1分鐘，得到沉淀物，將其濾出并用冷己烷洗滌。減壓蒸發(fā)濾液至干，得到3-戊基三氯乙酰亞胺酯（16g，70％收率），為淺棕色油狀物。

2）在氮?dú)夥障拢瑢⑿轮苽涞娜纫阴啺?3-戊酯（350mg，1.5mmol）和CF3SO3H（13μL，0.15mmol）加入到醇10a（321mg，1.2mmol）的CH2Cl2（15mL）溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，期間每4小時(shí)加入更多的亞氨酸酯和CF3SO3H（350mg和13μLmmol）5次。用NaHCO3水溶液（5％）淬滅反應(yīng)。用CH2Cl2（2×）萃取水層。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮。通過(guò)快速柱色譜法（EtOAc/己烷，3：7）純化殘余物，得到烷基化產(chǎn)物11a（317mg，78％產(chǎn)率）。

3）將疊氮化物11a（110mg，0.3mmol）的乙醇（15mL）溶液在室溫下在氫氣氛下用Lindlar催化劑（70mg）處理16小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，并用乙醇沖洗。減壓蒸發(fā)濾液，得到無(wú)色泡沫（95mg），將其溶于THF（10mL）中，在0℃下用KOH水溶液（1M，0.5mL，0.5mmol）處理。反應(yīng)混合物為升溫至室溫并攪拌1小時(shí)。之后，用AmberliteIR-120將混合物酸化至pH5，過(guò)濾并用含水乙醇（95％）沖洗。減壓濃縮濾液。將殘余物在C18柱（CH3CN/H2O，1：19）上純化，得到奧司他韋酸（奧斯他偉酸）（75mg，88％收率）。白色固體，熔點(diǎn)185-1870℃。

主要參考資料

[1] WO2009029888 SYNTHESISOFOSELTAMIVIRCONTAININGPHOSPHONATECONGENERSWITHANTI-INFLUENZAACTIVITY