18699-02-0/阿克他利

【背景及概述】^[1][2]

類風濕性關節(jié)炎是自身免疫性疾病，其炎癥主要累及各運動關節(jié)，對人類的危害較大。流行病學調查顯示我國RA 的患病率0 .32 %～0 .36 %，估計此病患者有350 萬之多。目前尚沒有治療RA 療效確切的藥物。因此研制療效好、副作用小的抗RA 藥物一直是人們關注的熱點。目前的抗風濕藥物可分為三大類：非甾體抗炎藥(NSAIDs)、改變病情的物(DMARDs)或稱為慢作用藥物、腎上腺皮質激素.其中，NSAIDs 和激素類藥物的使用在緩解情的同時，卻會導致各種并發(fā)癥的副作用。而DMARDs 雖不能治愈RA，但對RA 具有抑制病情的作用，更為重要的是 這類藥物早期使用能阻止關節(jié)骨、軟骨的進行性破壞，降低RA 的致殘性。

阿克他利，對乙酰氨基苯乙酸，是新一代DMA RDs 中第一個上市品種，是由日本三菱化學公司開發(fā)，并于1994 年在日本上市的新型抗風濕藥物，主要是通過糾正免疫紊亂及免疫調節(jié)作用來緩解和改善病情，是一種慢作用抗類風濕性關節(jié)炎藥物，尤其對早期類風濕性關節(jié)炎療效較好，對多發(fā)性硬化癥等神經免疫性疾病有潛在療效對佐劑性關節(jié)炎(AA)大鼠模型的繼發(fā)性炎癥有較好的抑制作用.阿克他利在日本已被建議作為首選的RA 緩解藥物，其與非甾體類抗炎藥依托度酸(Etodolac，1，8 二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并[ 3，4-b] 吲哚-1-乙酸)合并使用的聯(lián)合用藥方案已得到日本厚生省批準。臨床上阿克他利用于治療慢性風濕性關節(jié)炎，與其他治療風濕性關節(jié)炎的藥物不同，阿克他利是對遲發(fā)型過敏反應有抑制作用的抗風濕藥物，其抗慢性風濕性關節(jié)炎作用優(yōu)于或等于臨床上廣泛使用的同類藥物氯苯扎利。而且，對膠原性關節(jié)病變有抑制作用，氯苯扎利則沒有。一項以氯苯扎利為對照藥，在對212 例慢性風濕性關節(jié)炎患者進行的24 周雙盲試驗中，最終全面改善氯苯扎利為23 .0 %，阿克他利則為39 .2 %，且副作用比氯苯扎利小。阿克他利對類風濕性關節(jié)炎有較好的治療作用，其療效稍低于甲氨蝶呤，但耐受性優(yōu)于甲氨蝶呤。阿克他利毒性低、副作用小，主要不良反應為胃腸道不良反應，并有眩暈、失眠、皮疹及谷丙轉氨酶輕度升高。

【理化性質及結構】^[3]

阿克他利為白色結晶或結晶性粉末，無臭、味稍酸。易溶于甲醇，稍易溶 于乙醇或無水乙醚，稍難溶于丙酮，難溶于水，極難溶于乙醚。

【適應癥】^[3]

類風濕關節(jié)炎。

【規(guī)格】^[3]

片劑：0.1g

【用法用量】^[3]

口服，與其他抗炎鎮(zhèn)痛藥合用，一次0.1g（1片），一日3次。

【藥理作用及作用機制】 ^[1]

阿克他利屬新型非甾體類抗風濕藥物有明顯的抗炎作用， 對急性炎癥及佐劑性關節(jié)炎大鼠模型均有較好的抑制作用。通過對小鼠Ⅱ型膠原性關節(jié)炎的關節(jié)病變和免疫功能的研究，發(fā)現阿克他利對Ⅱ型膠原誘導的小鼠足腫脹有明顯的抑制作用。體外研究發(fā)現，阿克他利能使Ⅱ型膠原性關節(jié)炎小鼠過高的刀豆素增殖反應和白介素(I L)-2 的產生恢復至接近正常，同時對Ⅱ型膠原性關節(jié)炎小鼠過高的IL -1 產生有明顯的抑制作用。阿克他利可以明顯減輕Ⅱ型膠原誘發(fā)的遲發(fā)型變態(tài)反應，但對Ⅱ型膠原性關節(jié)炎小鼠體內抗體的產生無顯著影響。病理學檢查表明，阿克他利可以減輕Ⅱ型膠原性關節(jié)炎小鼠的骨膜增生和軟骨破壞。通過觀察阿克他利對環(huán)磷酰胺造成的免疫增強及免疫抑制模型小鼠遲發(fā)型超敏反應(DTH)的影響，以及阿克他利對以上模型下小鼠T 細胞亞型的影響，現阿克他利對由大劑量環(huán)磷酰胺造成的DTH 增強有明顯的抑制作用，對由環(huán)磷酰胺造成的小鼠DTH 低下有恢復作用。阿克他利可有效調節(jié)過高或過低的T 細胞亞型水平，對環(huán)磷酰胺造成的免疫增強小鼠，使Th Ts 數量均有下降，但Th下降比例大于Ts，使Th/Ts 值隨劑量增加而降低；對環(huán)磷酰胺造成的免疫抑制小鼠，阿克他利可使Th、Ts 有所回升，而Ts回升更明顯，亦使Th/Ts 值下降。因此，阿克他利具有顯著的雙向免疫調節(jié)作用，它通過激活機體自身T 抑制細胞而發(fā)揮作用。阿克他利的雙向免疫調節(jié)作用，可減少關節(jié)滑膜細胞產生腫瘤細胞壞死因子(TNF)α、IL -1β和金屬蛋白酶，降低血清一氧化氮(NO)水平等，控制活動性類風濕性關節(jié)炎，尤其對早期類風濕性關節(jié)炎的療效較好，具有減少滑膜炎癥、軟骨浸蝕及骨破壞的作用，對多發(fā)性硬化癥等神經免疫性疾病也有潛在療效。

【藥代動力學】^[3]

健康成年男性一次口服本品100～800mg，經胃腸道快速吸收，約2小時血藥濃度達峰值，血漿蛋白結合率17%～20%，血中的消除半衰期約為1小時，在給藥24小時后幾乎100%以原型藥經尿排出。

【不良反應】^[3]

1. 嚴重的不良反應

1）腎病綜合征：曾經出現過腎病綜合癥（發(fā)病率不明），故應十分注意進行定期的檢查、監(jiān)測，一旦出現異常，應停藥，采取適當措施；

2）間質性肺炎：曾經出現過伴有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X光異常的間質性肺炎（不到0.1%），因此要注意觀察患者的癥狀，一旦出現上述癥狀，應停藥，并給予腎上腺皮質激素等治療，采取適當的措施。
2. 其他的不良反應
1）腎臟：腎功能異常（蛋白尿、BUN、肌酐、尿中NAG上升）、血尿；

2）肝臟：肝功能異常（GOT、GPT、AL-P升高等）；

3）血液：貧血、血小板減少、血球減少、粒細胞減少；

4）消化系統(tǒng)：腹痛、哎氣、嘔吐、口腔炎、食欲不振、消化不良、腹瀉、胃潰瘍；

5）口干、口唇腫脹；

6）皮膚：皮疹、瘙癢、濕疹、脫發(fā)、紅斑；

7）神經系統(tǒng)：頭痛、頭昏、麻痹感、嗜睡；

8）其他：浮腫、疲倦感、發(fā)熱、耳鳴、視力異常、復視、心悸等。

3. 此類藥品共同的不良反應：其他的抗風濕類藥品曾被報道有：急性腎功能不全、多發(fā)不良性貧血、肺纖維化、天皰瘡樣癥狀、無粒細胞癥的不良反應，因此要進行定期的檢查，一旦發(fā)現異常，應停止用藥。

【注意事項】^[3]

1）下列情況應謹慎用藥：腎功能不全或曾有此病史的患者、肝功能不全患者、消化道潰瘍或曾有此病史患者慎用。
2）在服用本藥時，要明確了解類風濕關節(jié)炎的治療方法，在使用同時要注意患者的病情和出現的副作用。
3）由于本品不具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，所以要同時使用抗炎鎮(zhèn)痛藥。在連續(xù)服用本藥6個月仍沒有效果時，要停止服用。
4）本品用于發(fā)病比較早期的類風濕關節(jié)炎患者療效較好。
5）服用本品時要注意觀察臨床癥狀和體征，同時要定期進行臨床檢查 （血液、肝功能、腎功能等檢查）。

【孕婦及哺乳期用藥】^[3]

禁用。

【兒童】^[3]

禁用。

【老年患者用藥】^[3]

本品主要通過腎臟排泄，而高齡患者則多有腎功能低下的情況，因此可能會持續(xù)出現很高的血藥濃度，所以高齡患者應從低劑量開始使用，例如一次1片，一日2次。另外，要定期進行臨床觀察，出現異常要停藥。

【合成】^[2][3]

方法1：一種阿克他利的生產方法，具體步驟如下：將對硝基苯乙酸、乙醇和濃硫酸，一起回流酯化，倒入水中，過濾得對硝基苯乙酸乙酯，將該酯化、鐵粉、氯化氨和水混合，沸水加熱進行還原，冷卻，飽和碳酸鈉水溶液 調pH為7～8，加入氯仿，攪拌，過濾，分層，水層再用氯仿提取，合并氯仿層，干燥，濃縮，得對氨基苯乙酸乙酯，將該還原產物和乙酐溶于乙酸乙酯，攪拌反應，回收乙酸乙酯后，加入氫氧化鈉水溶液，回流；冷卻，滴加鹽酸至pH為 1～2，過濾，用水重結晶，即得阿克他利。

方法2：以苯乙腈為原料， 經硝化、水解、還原以及酰化等4 步反應對阿克他利(Actarit ，對乙酰氨基苯乙酸)及其中間體的合成條件進行了研究。對硝基苯乙腈合成的最適溫度為7～8 ℃。在回流溫度152 ℃，對硝基苯乙腈水且攪拌充分的情況下效果最為理想，對硝基苯乙酸的還原以水溶液中醋酸活化的鐵粉為還原劑效果較好。乙酸酐與對氨基苯乙酸的比例為1 .5∶1時對乙酰氨基苯乙酸的合成較好，4 步反應總收率可達50 .5 %.

【主要參考資料】

[1] 馮友根.新型抗風濕藥阿克他利.中國醫(yī)藥報. 2004 .07 .24 .

[2] 張雪, 李勝輝, 王書香, 等. 阿克他利的合成[J]. 河北大學學報 (自然科學版), 2008, 28(2): 178-181.

[3] 儲海燕.一種阿克他利的生產.CN201310727215.9，申請日2013-12-25