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類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是自身免疫性疾病，其炎癥主要累及各運動關(guān)節(jié)，并常侵犯許多其他器官，對人類的危害較大.流行病學調(diào)查顯示我國RA 的患病率為0 .32 %～ 0 .36 %，估計此病患者有350 萬～ 500 萬之多。目前尚沒有治療RA 療效確切的藥物，因此研制療效好、副作用小的抗RA 藥物一直是人們關(guān)注的熱點。目前的抗風濕藥物可分為三大類：非甾體抗炎藥(NSAIDs)、改變病情的藥物(DMARDs)或稱為慢作用藥物(SAARDs)、腎上腺皮質(zhì)激素。其中，NSAIDs 和激素類藥物的使用在緩解病情的同時，卻會導(dǎo)致各種并發(fā)癥的副作用。而DMARDs 雖不能治愈RA，但對RA 具有抑制病情的作用，更為重要的是，這類藥物早期使用能阻止關(guān)節(jié)骨、軟骨的進行性破壞，降低RA 的致殘性。阿克他利(對乙酰氨基苯乙酸)是新一代DMA RDs 中第一個上市品種，是由日本三菱化學公司開發(fā)，并于1994 年在日本上市的新型抗風濕藥物，主要是通過糾正免疫紊亂及免疫調(diào)節(jié)作用來緩解和改善病情，是一種慢作用抗類風濕性關(guān)節(jié)炎藥物，尤其對早期類風濕性關(guān)節(jié)炎療效較好，對多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)免疫性疾病有潛在療效，對佐劑性關(guān)節(jié)炎(AA)大鼠模型的繼發(fā)性炎癥有較好的抑制作用。阿克他利在日本已被建議作為首選的RA 緩解藥物(DMARDs)，其與非甾體類抗炎藥依托度酸(Etodolac，1，8 二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并[ 3，4-b] 吲哚-1-乙酸)合并使用的聯(lián)合用藥方案已得到日本厚生省批準。
不同于目前在臨床上使用的非甾體抗炎藥，阿克他利無明顯的抗炎作用，但具有免疫調(diào)節(jié)作用，對遲發(fā)型超敏反應(yīng)（DTH）有抑制作用。阿克他利對由大劑量環(huán)磷酰胺造成的DTH 增強有明顯的抑制作用，對由環(huán)磷酰胺造成的小鼠DTH 低下有恢復(fù)作用。這種顯著的雙向免疫調(diào)節(jié)作用，是通過調(diào)節(jié)T 細胞亞群，改善Th/Ts 的比例來發(fā)揮作用的。阿克他利的雙向免疫調(diào)節(jié)作用，可降低血清一氧化氮（NO）水平等，控制活動性類風濕性關(guān)節(jié)炎，尤其對早期類風濕性關(guān)節(jié)炎的療效較好，具有減少滑膜炎癥、軟骨浸蝕及骨破壞的作用，對多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)免疫性疾病也有潛在療效。
臨床上阿克他利用于治療慢性類風濕性關(guān)節(jié)炎，與其他治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物不同，阿克他利是對遲發(fā)型過敏反應(yīng)有抑制作用的抗類風濕藥物。采用隨機、單盲、對照方法，選擇疾病活動期RA 患者75 例。治療組(45 例)阿克他利100mg，3 次/d。對照組(30 例)用甲氨喋呤(MTX) 10mg，1 次/w，12w為一療程。結(jié)果顯示兩組療效在12w時無顯著的統(tǒng)計學意義(P>0.05)。阿克他利耐受性好于MTX(P<0.05)。阿克他利對RA 患者有良好的治療作用且副作用小。
口服：與其他抗炎鎮(zhèn)痛藥合用，一次0.1g（1片），一日3次。
據(jù)日本文獻資料報道，健康成年男性一次口服本品100～800mg，經(jīng)胃腸道快速吸收，約2小時血藥濃度達峰值，血漿蛋白結(jié)合率17%～20%，血中的消除半衰期約為1小時，在給藥24小時后幾乎100%以原型藥經(jīng)尿排出。
1. 嚴重的不良反應(yīng)：①腎病綜合征：曾經(jīng)出現(xiàn)過腎病綜合癥（發(fā)病率不明），故應(yīng)十分注意進行定期的檢查、監(jiān)測，一旦出現(xiàn)異常，應(yīng)停藥，采取適當措施；②間質(zhì)性肺炎：曾經(jīng)出現(xiàn)過伴有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X光異常的間質(zhì)性肺炎（不到0.1%），因此要注意觀察患者的癥狀，一旦出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)停藥，并給予腎上腺皮質(zhì)激素等治療，采取適當?shù)拇胧?/p>
2. 其他的不良反應(yīng)：①腎臟：腎功能異常（蛋白尿、BUN、肌酐、尿中NAG上升）、血尿；②肝臟：肝功能異常（GOT、GPT、AL-P升高等）；③血液：貧血、血小板減少、血球減少、粒細胞減少；④消化系統(tǒng)：腹痛、哎氣、嘔吐、口腔炎、食欲不振、消化不良、腹瀉、胃潰瘍；⑤口干、口唇腫脹；⑥皮膚：皮疹、瘙癢、濕疹、脫發(fā)、紅斑；⑦神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、頭昏、麻痹感、嗜睡；⑧其他：浮腫、疲倦感、發(fā)熱、耳鳴、視力異常、復(fù)視、心悸等。
3. 此類藥品共同的不良反應(yīng)：其他的抗風濕類藥品曾被報道有：急性腎功能不全、多發(fā)不良性貧血、肺纖維化、天皰瘡樣癥狀、無粒細胞癥的不良反應(yīng)，因此要進行定期的檢查，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)停止用藥。
1）下列情況應(yīng)謹慎用藥：腎功能不全或曾有此病史的患者、肝功能不全患者、消化道潰瘍或曾有此病史患者慎用。
2）在服用本藥時，要明確了解類風濕關(guān)節(jié)炎的治療方法，在使用同時要注意患者的病情和出現(xiàn)的副作用。
3）由于本品不具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，所以要同時使用抗炎鎮(zhèn)痛藥。在連續(xù)服用本藥6個月仍沒有效果時，要停止服用。
4）本品用于發(fā)病比較早期的類風濕關(guān)節(jié)炎患者療效較好。
5）服用本品時要注意觀察臨床癥狀和體征，同時要定期進行臨床檢查 （血液、肝功能、腎功能等檢查）。
1）對硝基苯乙腈的制備
1 L 三口燒瓶上，分別裝配恒壓滴液漏斗、機械攪拌和溫度計，加入183 mL 濃硝酸和183 mL 濃硫酸的混酸溶液，然后冰水冷卻至5 ℃，攪拌下緩慢滴加66 .7 g (0 .56 mol)苯乙腈，控制滴加速度使反應(yīng)溫度維持在7 ～ 8 ℃。滴加完后，撤去冰水浴，繼續(xù)室溫攪拌1 h 。在攪拌下將反應(yīng)液傾入1 000 g 碎冰中，繼續(xù)攪拌至冰全部溶解。將析出的淺黃色固體用布氏漏斗吸濾，并用水洗至中性，乙醇(400 mL)重結(jié)晶，得對硝基苯乙腈53 .9 g。熔點：116 ～ 117 ℃；收率：58 .4 %。
2）對硝基苯乙酸的制備
1 L 三口燒瓶中加入對硝基苯乙腈61 .74 g(0 .38 mol)及173 mL 水和186 mL 濃硫酸的酸溶液。加熱回流1 .2 h，冷至室溫，加入冰水360 mL 冷卻至0 ℃。所得固體過濾，冰水洗滌至中性，干燥.得白色固體67 .6 g。熔點：151 ～ 152 ℃；收率：98 .0 %。
3）對氨基苯乙酸的制備
1 L 燒杯中加入500 mL 水，升溫至50 ℃，加入還原鐵粉(40 .6 g，0 .73 mol)和8 mL 冰醋酸，升溫至80 ℃，分批加入對硝基苯乙酸(52 .5 g，0 .29 mol)，95 ～ 100 ℃反應(yīng)3 .5 h 后降溫至50 ℃，緩慢加入Na2CO3調(diào)節(jié)pH = 9，熱過濾，濾液冷至室溫，用HOAc 中和，得產(chǎn)品40 .3 g。熔點：196 ～ 198 ℃；收率：92 .0 %。
4）對乙酰氨基苯乙酸的制備(阿克他利)
100 mL 三口圓底燒瓶中加入對氨基苯乙酸15 .12 g(0 .1 mol)和水(32 mL)，升溫至60 ℃，緩慢滴加乙酸酐(14 .3 mL，0 .15 mol)，然后升溫至100 ℃，繼續(xù)反應(yīng)1 h 后停止反應(yīng)，體系冷至室溫，冰箱冷藏過夜。過濾析出固體，冷水洗滌，干燥.得乳白色結(jié)晶18 .6 g .熔點：162 ～ 163 ℃；收率：96 .5 %。元素分析，實測值(計算值)，%：C 62 .23(62 .15)；H 5 .65(5 .80)；N 7 .21(7 .42).
[1] 阿克他利的合成
[2] 新型化學免疫抑制劑的作用機制及臨床應(yīng)用
[3] 阿克他利片說明書