186826-86-8 / 鹽酸莫西沙星的用法用量是什么

【背景及概述】^[1][2]

莫西沙星( Moxifloxacin) 是1999年德國(guó)拜耳研發(fā)上市的第四代氟喹諾酮類廣譜抗生素，商品名拜復(fù)樂(lè)，化學(xué)名1-環(huán)丙基-7-［( S，S) -2，8-二氮雜雙環(huán)［4. 3. 0］壬烷-8-基］-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧亞基-3-喹啉羧酸。莫西沙星與其他喹諾酮類藥物的不同之處是在其分子結(jié)構(gòu)的C8 位引入了甲氧基，正是這一結(jié)構(gòu)特征使它在保留了第三代喹諾酮類藥物抗革蘭氏陰性菌的優(yōu)秀活性外，還對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、非典型病原體如衣原體、支原體、厭氧菌等也有良好的抗菌活性。在臨床上，莫西沙星主要用于治療慢性支氣管炎的急性發(fā)作、急性竇腺炎、社區(qū)獲得性肺炎以及皮膚和軟組織感染，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、低毒、不易產(chǎn)生耐藥性、無(wú)明顯光毒性等眾多優(yōu)點(diǎn)，有望成為繼環(huán)丙沙星后銷售最佳的喹諾酮類抗菌藥物。氟座諾酮類藥物以及拓?fù)洚悩?gòu)酶合物，從而穩(wěn)定拓?fù)洚悩?gòu)酶DNA 反應(yīng)的中間體，進(jìn)而起到殺菌滅菌的效果。目前臨床應(yīng)用的莫西沙星主要包括兩種劑型，一種為口服片劑，另一中為注編可針劑。莫西沙星口服吸收良好，生物利用度可達(dá)到92% -95% ，血漿半衰周期長(zhǎng)達(dá)10h以上，用藥1-2h內(nèi)可達(dá)到藥物濃度峰值。進(jìn)入人體內(nèi)后50% 左右可經(jīng)肝臟、膽囊、腎臟組織進(jìn)行代謝，代謝形式以磺酸醋扼和物以及葡萄糖醛酸化合物為主。但也有研究結(jié)果表明： 若受體呼吸道系統(tǒng)、血液系統(tǒng)組織中Zn、Fe 等金屬離子的濃度較高，則會(huì)導(dǎo)致莫西沙星用藥后的生物利用度不同程度下降。該結(jié)果提示對(duì)于同時(shí)服用含F(xiàn)e、Zn 等金屬陽(yáng)離子藥物后，應(yīng)間隔4-6 h 以上方可服用莫西沙星。

【適應(yīng)癥】^[3]

1. 成人（≥18歲）上呼吸道和下呼吸道感染，如急性竇炎，慢性支氣管炎急性發(fā)作，社區(qū)獲得性肺炎；以及皮膚和軟組織感染。

2. 復(fù)雜腹腔感染包括混合細(xì)菌感染，如膿腫。

【規(guī)格】^[3]

片劑：0.4g；注射劑：20ml：400mg（以莫西沙星計(jì)）

【用法用量】^[3]

片劑：劑量范圍：一次400mg（1片），1日1次。治療上呼吸道和下呼吸道的感染時(shí)可按照下列方法：慢性氣管炎急性發(fā)作：5天，社區(qū)獲得性肺炎：10天，急性鼻竇炎：7天，治療皮膚和軟組織感染的推薦治療時(shí)間為7天，莫西沙星400mg片劑在臨床試驗(yàn)中最多用過(guò)14天療程

注射劑：推薦本品的輸液時(shí)間應(yīng)為90分鐘。劑量范圍(成人)：推薦劑量為一次0.4g，一日一次。治療上呼吸道和下呼吸道感染時(shí)通?？砂凑障铝携煶蹋?慢性支氣管炎急性發(fā)作：5天 社區(qū)獲得性肺炎：序貫給藥（靜脈給藥后繼續(xù)口服用藥）推薦的總療程為7～14天。 急性竇炎：7天 治療皮膚和軟組織感染的推薦療程為7天。莫西沙星可以在開(kāi)始治療時(shí)靜脈給藥，之后再根據(jù)患者情況口服片劑給藥。0.4g莫西沙星注射液在臨床試驗(yàn)中最多用過(guò)14天。 給藥方法：靜脈給藥0.4g的時(shí)間應(yīng)為90分鐘。 莫西沙星既可以單獨(dú)給藥也可以與一些相容的溶液一同滴注。下列注射液與莫西沙星注射液的混合液在室溫條件下可保持穩(wěn)定24小時(shí)以上，因此被認(rèn)為可以合并給藥： 注射用水 0.9%氯化鈉注射液1摩爾氯化鈉注射液 5%葡萄糖注射液10%葡萄糖注射液 40%葡萄糖注射液 20%木糖醇注射液、林格氏液、乳酸林格氏液。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[2]

莫西沙星與本類其他品種區(qū)別在于其分子結(jié)構(gòu)的8位碳原子引入氧基，使其抗革蘭陽(yáng)性需氧菌、厭氧菌活性明顯增強(qiáng)，同時(shí)光毒性和細(xì)胞毒性降至最低，其7位氮雙雜環(huán)取代基阻止細(xì)菌對(duì)藥物的主動(dòng)排外而減少耐藥菌株的產(chǎn)生。當(dāng)炎癥存在時(shí)莫西沙星進(jìn)入腦組織含量明顯增加，藥物的藥-時(shí)曲線下面積（AUC）增加了21.5%，同時(shí)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在單藥治療8周后腦組織中活菌計(jì)數(shù)（cfu）明顯降低（P ＜0.05），提示其可能成為結(jié)核性腦膜炎的治療有效藥物。莫西沙星對(duì)肺炎鏈球菌的MIC90為0.125，敏感率在96.78%以上，高于司帕沙星的0.445、90.53%和氧氟沙星的0.852、82.10%。莫西沙星滴耳液對(duì)金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、克雷伯菌、變形桿菌的MIC50為0.09、1.46、0.09、0.73μg/L，各個(gè)劑量顯效率與陽(yáng)性對(duì)照組比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明莫西沙星對(duì)小鼠肉芽腫有明顯抑制，且明顯高于氧氟沙星。對(duì)42株耐多藥結(jié)核菌對(duì)7種抗癆藥的耐藥率比較發(fā)現(xiàn)，莫西沙星仍是對(duì)耐多藥結(jié)核菌敏感性最好的藥物。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[2]

莫西沙星具有良好的組織穿透力和藥代動(dòng)力學(xué)特性，口服收迅速、良好，不受食物影響，研究顯示單劑量口服鹽酸莫西沙星片400mg后可在2h內(nèi)達(dá)最高血藥濃度（約3mg/L），24h谷濃度約為0.5mg/L，但仍遠(yuǎn)高于該藥對(duì)大多數(shù)常見(jiàn)致病菌的MIC。莫西沙星可在唾液、肺部（肺泡液、支氣管組織等）、竇組織（篩竇、上頜竇等）達(dá)到高濃度，研究發(fā)現(xiàn)莫西沙星在血漿、血管上皮細(xì)胞襯液ELF）、肺泡巨噬細(xì)胞（AM）中最大藥物濃度（ρmax）分別為（2.1±0.8）、（51±45）、（603±425）mg/L，AUC比值分別為1∶20∶235，說(shuō)明該藥在人體肺組織內(nèi)ρmax可達(dá)血漿的數(shù)十倍甚至數(shù)百倍。研究發(fā)現(xiàn)腦脊液中莫西沙星達(dá)血藥峰值濃度時(shí)間滯后于血液中達(dá)峰時(shí)間2h。給予Beagle犬靜脈滴注鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，觀察其藥動(dòng)學(xué)發(fā)現(xiàn)呈最佳房室模型即二室開(kāi)放模型，Cmax、AUC0-∞、t1/2α、t_1/2β分別為13.70μg/mL、117.20μg/（mL•h）、5.26h、7.82h，顯示其半衰期較長(zhǎng)、可長(zhǎng)效抑菌，減少用藥次數(shù)。

【不良反應(yīng)】^[2]

研究表明，莫西沙星常見(jiàn)不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)（口干、嘔吐、腹瀉等），發(fā)生率約為3% -17 %；肝膽系統(tǒng)反應(yīng)（肝腫脹、膽汁淤積等），發(fā)生率約為1% -10 % ；中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（過(guò)分緊張、焦慮、失眠、噩夢(mèng)、幻覺(jué)，少部分患者可表現(xiàn)為神志不清、軟弱、抑郁等），發(fā)生率為0.8%-1.0 %。此外，莫西沙星的不良反應(yīng)還包括心血管系統(tǒng)反應(yīng)、皮疹、瘤癢、休克、低血糖等。在所有不良反應(yīng)中，胃腸道反應(yīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)最為常見(jiàn)，但僅有少部分患者呈嚴(yán)重反應(yīng)，大部分患者癥狀較輕，停藥3d 左右可自行恢復(fù)。此外，莫西沙星屬于座諾酮藥物，對(duì)未成年患者會(huì)有關(guān)節(jié)軟骨的損害，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意18 歲以下禁用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[4]

喹諾酮類已知能大量分泌到乳汁中。臨床前試驗(yàn)證實(shí)小量的莫西沙星可以分泌到人類的乳汁中，尚缺乏哺乳期婦女的數(shù)據(jù)。因此，莫西沙星禁用于懷孕和哺乳期的婦女。

【藥物相互作用】^[4]

?喹諾酮類已知能大量分泌到乳汁中。臨床前試驗(yàn)證實(shí)小量的莫西沙星可以分泌到人類的乳汁中，尚缺乏哺乳期婦女的數(shù)據(jù)。因此，莫西沙星禁用于懷孕和哺乳期的婦女。

【合成】^[3]

1.合成母核硼酸化物（II）

將150g、1.47mol 醋酐放置到反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，使之在70℃狀態(tài)下進(jìn)行攪拌，且緩慢放置30g、0.485mol 硼酸于其中，注意對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行合理控制，使之≤ 90℃，在完全加入后，保持溫度持續(xù)對(duì)其2h，再放置100g、0.309m o l 莫西沙星母核喹啉羧酸乙酯（I），將溫度提高到90℃，使之反應(yīng)3h，當(dāng)其冷卻到室溫狀態(tài)后，放置反應(yīng)液到冰水內(nèi)，通過(guò)攪拌、抽濾后，通過(guò)大量水對(duì)濾餅進(jìn)行洗滌，待其自然干燥后，可得到124g 淡黃色固體母核硼酸化物（II），其收取率為94.5%。

2. 合成鹽酸莫西沙星（IV）

取124g、0.293mol 母核硼酸化物（II），37g、0.293mol莫西沙星側(cè)鏈（S，S）-2，8- 二氮雜雙環(huán)[4.3.0] 壬烷（III），35.6g、0.352m o l 三乙胺，600m l 乙腈放置到反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，通過(guò)65℃回流反應(yīng)1.5h 后使之冷卻到室溫（25℃）狀態(tài)，通過(guò)滴注加入濃鹽酸，使之p H 值達(dá)到1，在0 ～ 5℃時(shí)對(duì)其進(jìn)行1h 的攪拌，再抽濾，通過(guò)少量乙腈對(duì)濾餅進(jìn)行洗滌，待其自然干燥后，得到98g 鹽酸莫西沙星粗品，收取率96.4%。

3. 精制鹽酸莫西沙星

放置98g 鹽酸莫西沙星粗品到反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，與1000m l70% 乙醇相混合，通過(guò)加熱回流，且均勻攪拌，當(dāng)粗品得到有效溶解后，對(duì)其抽濾處理，濾液放置到0℃環(huán)境下進(jìn)行析晶，對(duì)其抽濾，通過(guò)乙醇對(duì)濾餅進(jìn)行1 次沖洗，放置到60℃環(huán)境下進(jìn)行12h 的干燥處理，可得到產(chǎn)品96g，收取率為98.0%。通過(guò)H P L C 峰面積歸一化法對(duì)鹽酸莫西沙星進(jìn)行檢測(cè)，其純度為99.96%。通過(guò)HypersilODS2 色譜柱(250mm×4.6mm，5μm)，將10% 四丁基氫氧化銨水溶液、硫酸和磷酸二氫鉀的混合溶液－甲醇－乙腈作為流動(dòng)相，通過(guò)梯度洗脫，檢測(cè)波長(zhǎng)為296n m，流速為1.0mL•min-1。

【主要參考資料】

[1] 鄭清四. 鹽酸莫西沙星的臨床應(yīng)用進(jìn)展.華夏醫(yī)學(xué), 2014, 1: 195-197.

[2] 潘太花. 莫西沙星藥理特性及臨床應(yīng)用進(jìn)展.中國(guó)醫(yī)藥指南, 2012, 10.14: 70-71.

[3] 沈小莉; 陳家潤(rùn). 鹽酸莫西沙星的合成及結(jié)構(gòu)解析.化學(xué)與生物工程, 2015, 32.10: 50-54.

[4] 鹽酸莫西沙星說(shuō)明書(shū)