18621-18-6 / 3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的合成

背景及概述^[1]

3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽是合成巴瑞克替尼的重要中間體，經(jīng)過多步反應(yīng)最終得到巴瑞克替尼。巴瑞克替尼獲得歐盟批準(zhǔn)，單藥或聯(lián)合甲氨蝶呤，用于對(duì)一種或多種抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)緩解不足或不耐受的中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成人患者的治療。這也是歐盟批準(zhǔn)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首個(gè)JAK抑制劑。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

步驟1、三苯甲胺(式II)的制備

2L反應(yīng)瓶中加入1L25％氨水，然后分批次加入100g三苯基氯甲烷(式I)，控制溫度20-35℃，反應(yīng)2h后，加入500ml二氯甲烷，萃取收集有機(jī)相，有機(jī)相用飽和氯化鈉萃取，有機(jī)相干燥，濃縮，得到88g白色固體。

合成的白色固體進(jìn)行核磁共振氫譜分析，其核磁共振氫譜的表征數(shù)據(jù)如下：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.27-7.33(m,15H)。經(jīng)分析，合成的化合物為式II所示的三苯甲胺。

其中，合成的三苯甲胺的純度為98.5％，收率為95％。

步驟2、N-(三苯甲基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷(式IV)的制備

3L三口瓶中加入步驟1中的三苯甲胺(式II)(259.3g，1mol)，異丙醇(1300ml)和環(huán)氧氯丙烷(111g，1.2mol)，然后室溫下攪拌反應(yīng)10h，加入碳酸鉀(276g，2mol)，升溫85℃，反應(yīng)10h；降溫，過濾，減壓濃縮至干，得到268g白色固體。

白色固體進(jìn)行核磁共振氫譜分析，其核磁共振氫譜的表征數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47–7.06(m,15H),5.08(s,1H),4.22(m,1H),3.35-3.30(m,2H),2.42(td,J＝5.7,1.9Hz,2H))。經(jīng)分析，合成的化合物為式IV所示的N-(三苯甲基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷。

其中，合成的N-(三苯甲基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷的純度為99.5％(HPLC)，收率為85％。

步驟3、3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(式V)的制備

3L三口瓶中加入步驟2提供的N-(三苯甲基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷(式IV)(200g，0.634mol)，氯仿(1600ml)，控制溫度0-5℃，通入80g氯化氫氣體，反應(yīng)7h，過濾，干燥，得到白色固體66g。合成的白色固體進(jìn)行核磁共振氫譜分析，其核磁共振氫譜的表征數(shù)據(jù)如下：¹HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ:3.73(2H,br),3.93-4.03(2H,m),4.47-4.55(1H,m),6.21(1H,d,J＝6.3Hz),9.12(2H,br)。經(jīng)分析，合成的白色固體為式V所示的3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽。

報(bào)道二、

1）環(huán)化反應(yīng)：

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往1.0L三口反應(yīng)瓶中加入叔丁胺（100.0g，1.37mol），異丙醇（500.0mL）和環(huán)氧氯丙烷（115.0g，1.24mol）。然后在常溫下攪拌反應(yīng)24?48小時(shí)。加入碳酸氫鈉（315.2g，3.75mol）。然后升溫回流狀態(tài)，攪拌反應(yīng)3?6小時(shí)。降溫，過濾，減壓脫溶劑得到N?叔丁基?3?羥基氮雜環(huán)丁烷(式3)（112.8g，0.87mol，純度：99.0%，收率70.0%）。

2）上乙?；磻?yīng)：

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往500.0mL三口反應(yīng)瓶中加入108.0mL醋酐，然后分批加入式3物（21.7g，0.17mol）。再加入氯化鋅（10.0g，0.075mol）。在125～130℃反應(yīng)3?10小時(shí)。減壓脫醋酐得到N?乙?；?3?乙酰氧基氮雜環(huán)丁烷(式4)(粗品38.5g)，直接用于下一步。

3）脫乙酰基反應(yīng)：

將式4物（粗品38.5g）溶解在100.0mL水中，用乙酸乙酯萃取，用三氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫干溶劑得粗品15.5g。粗品中加入96.0mL25%HCl溶液，升溫至90℃，攪拌反應(yīng)4?10小時(shí)。減壓脫干溶劑，加入14.0mL甲醇和12.0mL乙酸乙酯，并加熱溶清，然后在冷卻重結(jié)晶得3?羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(式5)（白色固體，6.2g，收率55%）。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN202010740659.6一種3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的合成方法

[2][中國(guó)發(fā)明]CN201210441703.9一種3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的合成方法