183673-66-7/1-(N-BOC)-4-(N-FMOC-氨基)-4-哌啶甲酸的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

1-(N-BOC)-4-(N-FMOC-氨基)-4-哌啶甲酸是一種醫(yī)藥中間體，可由N-BOC-4-氨基-4-羧酸哌啶為原料，與Fmoc-Cl反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報道其可用于制備RET抑制劑。

制備^[1]

反應(yīng)瓶中加入化合物1(17g,69.6mmol)和無水二氯甲烷(500ml)，攪拌，再加入N,N-異丙基乙胺(22.5g,174mmol)，室溫條件下攪拌30分鐘，緩慢滴加入三甲基氯硅烷(15.1g,140mmol)，然后加熱至回流反應(yīng)3h，期間每30分鐘氬氣鼓泡30秒，以去除反應(yīng)產(chǎn)生的氯化氫氣體。將反應(yīng)冷卻至-10℃，加入Fmoc-Cl(16.7g，64.6mmol)、EDCI·HCl(21.1g,0.11mol)，繼續(xù)攪拌3h，期間每30分鐘氬氣鼓泡30秒，以去除反應(yīng)產(chǎn)生的氯化氫氣體。反應(yīng)液加入2.5％Na2CO3水溶液(1000ml)，用乙醚(100ml x 2)萃取，水相用2N鹽酸調(diào)整pH到2，用乙酸乙酯(300ml x 3)萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物9307A1，即1-(N-BOC)-4-(N-FMOC-氨基)-4-哌啶甲酸(24.4g，85％，白色泡沫狀固體)，不純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。LCMS:De-Boc[M+H]+367.08。

應(yīng)用^[1]

1-(N-BOC)-4-(N-FMOC-氨基)-4-哌啶甲酸可用于制備化合物(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-羰基-3-(1-苯基乙基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，該化合物是一種RET激酶抑制劑。RET基因由Takahashi等(Takahashi M，Ritz J，Cooper GM.Activation of anovel human transforming gene，ret，by DNArearrangement.Cell,1985,42(2)：581-588)在轉(zhuǎn)化培養(yǎng)的小鼠NTH3T3細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，并被命名為RET基因。RET基因是位于10號染色體長臂上的原癌基因(10q11.2)，編碼的RET蛋白是一種酪氨酸激酶受體，由富含半胱氨酸的鈣黏素樣胞外區(qū)、跨膜區(qū)以及具有酪氨酸激酶活性的胞內(nèi)域三部分構(gòu)成，與ALK激酶域有37％氨基酸相同。RET蛋白通過配體與受體的結(jié)合，刺激受體二聚化，胞內(nèi)區(qū)域發(fā)生自身磷酸化和細(xì)胞內(nèi)底物磷酸化，從而激活下游信號，在細(xì)胞的增殖、遷移和分化過程中起重要作用。

RET在正常生理狀態(tài)下與腎的發(fā)育和胃腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有關(guān)，但是，RET基因的突變導(dǎo)致不依賴配體的，組成型的RET激酶異常激活，將導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。RET激酶的激活主要有兩種機(jī)制：1.RET基因點(diǎn)突變；2.RET基因重排。RET的錯義突變可能發(fā)生在胞外的Cys殘基上(如：C620R，C634R/W)，引起異常的激酶激活。突變也可能發(fā)生在胞內(nèi)激酶活性域(如：V804L/M，M918T)，這種突變將促進(jìn)不依賴配體的RET激酶激活(Romei C,Ciampi R,EliseiR.A comprehensive overview of the role of the RET proto-oncogene in thyroidcarcinoma.Nat Rev Endocrinol 2016；12:192-202.)。甲狀腺髓樣癌(MTC)中RET的點(diǎn)突變非常常見，存在于大約50％的散發(fā)性MTC及幾乎所有的家族性MTC中。RET基因通過本身斷裂與其他基因接合的方式發(fā)生重組，成為一個新的融合基因，使RET酪氨酸激酶的活化逃脫配體的調(diào)控，進(jìn)一步自我磷酸化，從而增強(qiáng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，促使激酶活化，引發(fā)腫瘤生成。在10-20％的甲狀腺乳頭狀癌(PTC)中，1-2％的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和很多其他癌癥，如結(jié)腸癌和乳腺癌中都存在RET融合。以上結(jié)果表明：RET信號通路的失調(diào)是很多腫瘤疾病的重要驅(qū)動原因。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN202010233948.7 一種螺環(huán)化合物