17994-25-1 / 1-羥基環(huán)丙烷羧酸的制備方法

背景及概述^[1]

1-羥基環(huán)丙烷羧酸是一種重要的醫(yī)藥中間體。由于許多含環(huán)丙烷亞結(jié)構(gòu)單元的化合物都具有很好的生物活性，因此環(huán)丙烷在藥物設(shè)計中有著非常廣泛的應用，如許多雜環(huán)類藥物、多肽生物藥物、農(nóng)業(yè)廣泛應用的殺蟲劑的分子中都具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)單元。

制備^[1]

(1)化合物2的合成

將化合物1(3.41g，29.6mmol，1.0eq)溶于40ml的硫酸水溶液A(將98％濃硫酸1.62mL加入水中制備獲得，硫酸摩爾當量為1.0eq)中，冰浴降溫至0-5℃，向該反應液中加入10ml的亞硝酸鈉(2.25g，32.6mmol，1.1eq)水溶液，室溫攪拌1小時。然后將上述反應液滴加到回流的100ml硫酸水溶液B(將98％濃硫酸1.62mL加入水中制備獲得，硫酸摩爾當量為1.0eq)中。滴加完成后，停止加熱，冷卻至室溫，TLC檢測反應完成后，乙酸乙酯(3*100mL)萃取三次，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮有機相，得到化合物2(2.57g，22.1mmol)，無色油狀液體，收率74.8％。化合物2的1H-NMR(400HZ,DMSO):&0.951-0.959(t,2h),1.112-1.121(t,2h),3.624(s，3H)，6.177(s，1H)。

在化合物2的合成過程中，采用的硫酸水溶液不能用鹽酸或硝酸溶液代替，否則會容易導致環(huán)丙烷開環(huán)。

將硫酸水溶液A的反應液滴加至硫酸水溶液B中，是為了縮短原料和產(chǎn)品在反應體系中的時間，讓原料加料進去后迅速反應，因為反應時間過長會導致環(huán)丙烷開環(huán)。

(2)化合物3的合成

將化合物2(113.7mg,0.98mmol，1.0eq)溶于7ml的四氫呋喃和水(5：2)的混合溶液中，然后分批加入氫氧化鋰(240mg,10.02mmol，10eq)。油浴加熱該反應液到30℃，反應12小時，反應完全后，冷卻至室溫，用鹽酸(2N)水溶液調(diào)節(jié)反應的PH值到5-6，乙酸乙酯(3*20ml)萃取三次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮有機相，得到目標化合物3(84.7mg，0.83mmol)，白色固體，收率84.8％?；衔?的1H-NMR(400HZ,DMSO):&0.888-0.917(t,2h),1.104-1.202(t,2h),5.971(Br,1H)，12.228(Br，1H)。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201911251257.3 一種1-羥基環(huán)丙烷羧酸以及羧酸酯的合成方法