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保特佐米又稱硼替佐米，硼替佐米(Bortezomib)，是由美國Millennium制藥公司研發(fā)的新型抗腫瘤藥物。該藥是26S蛋白酶體抑制劑，通過阻斷細胞內(nèi)多種調(diào)控細胞凋亡及信 號傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)的降解，導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。大量研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米對多種腫瘤，尤其是 血液腫瘤中的多發(fā)性骨髓瘤、套細胞型淋巴瘤及其他B細胞類型淋巴瘤(彌漫大B細胞型、濾泡細胞型、小淋巴細胞型/慢性淋巴細胞白血病、邊緣區(qū)淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤有較強的抗 腫瘤活性。
CN1960996A公開了N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸與(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇1-三 氟醋酸銨-3-甲基丁烷-1-硼酸鹽縮合制備硼替佐米前體，之后經(jīng)過脫保護、精制等步驟得 到硼替佐米，合成路線如下：
CN101812026A公開了以3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺為起始原料，通過縮合、選 擇性硼酸酯加成、氫化脫保護、與L-苯丙氨酸衍生物縮合、脫保護等得到硼替佐米，合成路線如下：
硼替佐米是哺乳動物細胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體，可降解被泛素化的蛋白質(zhì)。泛素蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細胞內(nèi)的濃度中起到重要作用，以維持細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。蛋白水解會影響細胞內(nèi)多級信號串聯(lián)，這種對正常細胞內(nèi)環(huán)境的破壞會導(dǎo)致細胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗證明硼替佐米對多種類型的癌細胞具有細胞毒性。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗證明硼替佐米能夠延遲包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長。
尚未進行硼替佐米的致癌性研究。用中國倉鼠卵巢細胞進行體外染色體畸變分析顯示硼替佐米有誘裂活性 (染色體結(jié)構(gòu)畸變)。體外誘變性分析 (埃姆斯試驗) 和小鼠體內(nèi)小核分析結(jié)果顯示硼替佐米沒有基因毒性。尚未對生育影響進行研究，但是在一般毒理學(xué)研究中對生殖組織進行了評價。6個月的大鼠毒理研究顯示，劑量≥0.3mg/m2 (臨床推薦劑量的1/4) 時發(fā)現(xiàn)對卵巢有變性的作用，劑量為1.2mg/m2時發(fā)現(xiàn)有變性的改變。本品可能對男性或女性的生育能力有潛在影響。
對8名多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈給予本品1.3mg/m2，最大血藥濃度中值為509ng/mL (范圍109-1300ng/mL) ，肌酐清除率為31-169mL/min。對晚期惡性腫瘤患者給予本品1.45-2.00mg/m2，首劑量后的平均消除半衰期為9-15小時。作為單藥，推薦劑量的硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)尚不完全明確。分布尚未對推薦劑量的硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)的分布容積進行研究。濃度為100-1000ng/mL時，硼替佐米與人體血漿蛋白的平均結(jié)合率為83%。代謝利用人體肝微粒體和互補脫氧核糖核酸(cDNA)表達的細胞色素P450同工酶進行的體外研究顯示，硼替佐米主要通過細胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代謝，少量經(jīng)2D6和2C9代謝。主要代謝途徑是去硼酸化，形成2個去硼酸化代謝物，再通過羥基化形成幾個代謝產(chǎn)物。去硼酸化的硼替佐米代謝產(chǎn)物無抑制26S蛋白酶體的活性。
8名患者給藥后10-30分鐘的血漿數(shù)據(jù)顯示，血漿中代謝產(chǎn)物的濃度比原形藥物低。消除尚未對硼替佐米在人體內(nèi)的消除途徑進行研究。特殊人群 年齡、性別和人種：尚未就年齡、性別和人種對硼替佐米藥代動力學(xué)影響進行評價。 肝功能損害的患者：尚未進行對肝功能損害患者的藥代動力學(xué)研究。 腎功能損害的患者：在一項藥代動力學(xué)研究中，不同程度的腎功能損害患者按肌肝清除 率 (CrCL) 分組：正常 (CrCL≥60mL/分鐘/1.73 m2，n=12)，輕度 (CrCL=40-59mL/分鐘/1.73m2，n=10)，中度 (CrCL=20-39mL/分鐘/1.73 m2，n=9) 和重度 (CrCL＜20mL/分鐘/1.73 m2，n=3)。本研究包括需透析且在透析結(jié)束后再給予本品的患者8例。本品靜脈的劑量為0.7～1.3mg/ m2，每周2次。本品的暴露量 (劑量一標準化AUC和Cmax)在各組中有可比性。
本品用于多發(fā)性骨髓瘤患者的治療，此患者在使用本品前至少接受過兩種治療，并在最近一次治療中病情還在進展。本品的有效性基于它的有效率。尚無臨床對照試驗證明其臨床利益，如對存活率的改善。
治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗總結(jié)在三項臨床研究中評價了本品在推薦劑量1.3mg/ m2下的療效和安全性，包括一項隨機的地塞米松對照3期試驗 (M34101-039)，治療669例1-3線治療后復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者；一項單臂、開放性、多中心的2期試驗，治療202例曾接受過2線治療且近期發(fā)現(xiàn)病情惡化的患者 (M34100-025)；一項評價本品劑量-反應(yīng)的2期臨床試驗，治療病情惡化或復(fù)發(fā)或接受過本品1.0mg/m2或1.3mg/m21線治療的復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者 (M34100-024)。
本品在套細胞淋巴瘤患者中的總體安全性與在多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到的相似。在上述兩類患者群中明顯的區(qū)別為：雖然套細胞淋巴瘤患者出現(xiàn)外周神經(jīng)病變、皮疹和瘙癢的報告率高于多發(fā)性骨髓瘤患者，但多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)血小板減少、中性粒細胞減少、貧血、惡心、嘔吐和發(fā)熱報告率高于套細胞淋巴瘤患者。上市后經(jīng)驗依據(jù)全球上市后本品的用藥經(jīng)驗，自發(fā)報告的不良反應(yīng)列于表4中。不良反應(yīng)根據(jù)發(fā)生頻率分為：很常見(＞1/10)；常見（＞1/100，且1/10）；少見(＞1/1000，且＜1/100)；罕見(＞1/10000，且＜1/1000)；極罕見(＜1/10000，包括個別病例)。如下自發(fā)報告的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)并不能精確評價在臨床試驗和流行病學(xué)研究中得出的發(fā)生率。并不代表臨床試驗或流行病學(xué)研究中所示的真實發(fā)生率。
體外和動物離體研究顯示，硼替佐米是細胞色素P450(CYP)酶系1A2、2C9、2C19、2D6和3A4的弱抑制劑。由于CYP2D6對硼替佐米代謝的作用有限(7%)，故可以預(yù)期慢代謝表型CYP2D6不會影響硼替佐米的整體分布。在一項藥物相互作用的研究中，評價了酮康唑 (CYP3A4強效抑制劑) 對硼替佐米的作用，12例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示硼替佐米AUC平均值增加了35%。因此，當硼替佐米與CYP3A4抑制劑 (如：酮康唑、利托那韋) 合用時應(yīng)對患者進行密切的監(jiān)測。
在一項藥物相互作用的研究中，評價了奧美拉唑 (CYP2C19強效抑制劑) 對硼替佐米的作用，17例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示其對硼替佐米的藥代動力學(xué)無明顯影響。在一項藥物相互作用的研究中，評價了苯丙氨酸氮芥和強的松聯(lián)合療法對硼替佐米的作用，21例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示硼替佐米AUC平均值增加了17%。此結(jié)果被認為無臨床相關(guān)性。在臨床試驗中，有糖尿病患者口服降糖藥后出現(xiàn)低血糖癥和高血糖癥的報道。在使用本品治療時，應(yīng)密切監(jiān)測口服抗糖尿病藥患者的血糖水平，并注意調(diào)節(jié)抗糖尿病藥的劑量。告知患者應(yīng)謹慎合用可能會引起周圍神經(jīng)病變的藥物 (如胺碘酮、抗病毒藥、異煙肼、呋喃妥因或他汀類) 及引起血壓降低的藥物。
[1] CN201810857550.3 一種硼替佐米的純化方法
[2] 注射用硼替佐米