177906-48-8 / 反式-(4-氨基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯的制備方法

背景及概述^[1]

反式-(4-氨基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯又叫N-Boc-反式-1,4-環(huán)己二胺。反式-1,4-環(huán)己二胺作為雜環(huán)的結(jié)構(gòu)對(duì)稱的手性有機(jī)胺，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，是重要的醫(yī)藥中間體，對(duì)于化學(xué)鏈接起到重要作用。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

向反應(yīng)瓶內(nèi)，投入114.2g反式-1,4-環(huán)己二胺(1.0mol)、182.0g二苯甲酮(1.0mol)、3.5g對(duì)甲苯磺酸(0.02mol)和1100mL甲苯，升溫至60-70℃，緩慢滴加入116.7g原甲酸三甲酯(1.1mol)，加入完畢后，控制溫度在65-70℃反應(yīng)4小時(shí)，接著升溫回流，邊反應(yīng)邊分水促進(jìn)反應(yīng)，約7小時(shí)后取樣無原料剩余，降溫，減壓濃縮，加入甲醇降溫至0℃打漿，過濾，甲醇淋洗，烘干得到N-苯亞甲基-環(huán)己烷-1,4-二胺252.8g，收率90.8％，HPLC：98.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.83-7.81(m,2H),7.76-7.72(m,4H),7.39-7.35(m,4H),5.45(s,2H),3.09-3.06(m,1H),2.57-2.54(m,1H),1.87-1.84(m,4H),1.49-1.46(m,4H).

向反應(yīng)瓶內(nèi)，投入200g N-苯亞甲基-環(huán)己烷-1,4-二胺(0.718mol)、164.6g Boc2O(0.754mol)和1500mL二氯甲烷，均勻攪拌控制溫度在20～25℃緩慢滴加30％氫氧化鈉水溶液，保持并調(diào)節(jié)pH＝10-11。加入完畢，升溫至35℃，反應(yīng)2小時(shí)，取樣TLC檢測幾乎無原料剩余，降溫至20℃，分層，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，減壓濃縮，加入正庚烷打漿，過濾，烘干得到4-二苯基甲基亞胺-1-N-Boc-環(huán)已烷248g，收率：91.2％，HPLC：99.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.83-7.81(m,2H),7.76-7.72(m,4H),7.39-7.35(m,4H),4.35(s,1H),3.21-3.18(m,1H),3.07-3.05(m,1H),1.87-1.84(m,4H),1.38(s,9H),1.21-1.18(m,4H).

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶內(nèi)投入50g 4-二苯基甲基亞胺-1-N-Boc環(huán)已烷(0.132mol)、1.88g三氟化硼乙醚溶液(0.10eq)和250mL甲醇混合，滴加結(jié)束后升溫至40-45℃反應(yīng)4小時(shí)，取樣TLC檢測無原料剩余。減壓蒸干溶劑，加入120mL甲苯和160mL半飽和氯化銨水溶液攪拌，分出甲苯層，水洗，合并得到的水層加入1M氫氧化鈉水溶液調(diào)pH＝11-12，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉干燥，過濾減壓蒸餾溶劑，正庚烷打漿得到N-Boc-反式-1,4-環(huán)己二胺23.9g，收率：84.3％，HPLC：99.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3):4.38-4.33(m,1H),3.42-3.36(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.89-1.82(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.42(s,9H),1.19-1.10(m,4H).

報(bào)道二、

在0℃下，向含(1r,4r)-環(huán)己烷-1,4-二胺(1)(2g，17.54mmol，3.6當(dāng)量)的MeOH(50mL)的攪拌溶液中添加(Boc)2O(1.1mL，4.91mmol，1.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過TLC確定反應(yīng)完成后，將揮發(fā)物蒸發(fā)，并且將殘余物用水稀釋并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水溶液(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并且濃縮，以產(chǎn)生反式-(4-氨基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯 (900mg，產(chǎn)率：86％)。TLC系統(tǒng)：MeOH/DCM(5:95)，Rf值：～0.3(茚三酮染色)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.35(brs,1H),3.39(brs,1H),2.67-2.62(m,1H).2.00-1.98(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.49-1.46(m,2H),1.44(s,9H),1.18-1.12(m,4H).

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN202110099104.2 一種N-Boc-反式-1,4-環(huán)己二胺的制備方法

[2] CN201980065271.6 作為癌癥免疫療法的新型外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶-1(ENPP1)和干擾素基因刺激物(STING)調(diào)節(jié)劑的經(jīng)取代的-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶和1H-吡咯并[2,3-c]吡啶系列