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鹽酸纈更昔洛韋(valganciclovirhydrochloride，)是瑞士羅氏公司研發(fā)的口服抗巨細(xì)胞病毒(CMV)感染藥物，2001年5月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市。臨床用于治療獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)患者因感染CMV所致急性視網(wǎng)膜炎，2003年5月擴(kuò)大了其適應(yīng)證，用于預(yù)防和治療器官移植者繼發(fā)CMV感染。本品是更昔洛韋(ganciclovir)的前藥，口服后在腸道和肝臟細(xì)胞中被酯酶迅速水解成更昔洛韋，從而發(fā)揮藥效，其口服吸收的生物利用度為60％，且毒性大大降低。
更昔洛韋在體內(nèi)可抑制皰疹病毒的復(fù)制，包括單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、EB病毒和巨細(xì)胞病毒等，尤以對(duì)缺乏胸苷激酶的耐藥毒株及巨細(xì)胞病毒的作用顯著；此外，本品對(duì)乙肝病毒、腺病毒及皰疹Ⅵ病毒亦有較強(qiáng)作用。在藥理上，本品在CMV感染的細(xì)胞中被感染誘導(dǎo)產(chǎn)生的脫氧鳥嘌呤激酶轉(zhuǎn)化成單磷酸鹽，然后被鳥苷酸激酶及磷酸甘油激酶代謝成更昔洛韋三磷酸鹽。其在病毒感染細(xì)胞內(nèi)的濃度可以高于非感染細(xì)胞100倍。更昔洛韋主要通過兩種方式抑制病毒復(fù)制：①其三磷酸鹽(GTP)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制三磷酸脫氧鳥苷與DNA聚合酶結(jié)合，從而抑制病毒DNA聚合酶；②直接摻入病毒DNA，抑制DNA合成，阻止病毒DNA鏈的延長，并且此作用通過GTP在CMV感染細(xì)胞中的積累而得以放大。
鹽酸纈更昔洛韋主要用于治療免疫缺陷患者CMV感染如視網(wǎng)膜炎、肺炎、胃腸炎、肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。更昔洛韋的主要特點(diǎn)是對(duì)CMV病毒及乙肝病毒感染的療效高于目前應(yīng)用的一般藥物。體外實(shí)驗(yàn)證明，更昔洛韋具有較強(qiáng)的抗巨細(xì)胞病毒、HSV-1、HSV-2、水痘-帶狀皰疹病毒、EB病毒活性，其中對(duì)巨細(xì)胞病毒、E-B病毒的抑制活性比阿昔洛韋強(qiáng)50倍，比膦甲酸(foscarnet)強(qiáng)15～19倍。據(jù)Sadeo報(bào)道，更昔洛韋也能有效的抑制異源造血干細(xì)胞移植過程中的人類皰疹病毒6(HHV-6)的感染。另據(jù)報(bào)道，DNA聚合酶發(fā)生突變的HBV變異株，均對(duì)ACV和磷甲酸鈉(PFA)顯出耐藥，但對(duì)更昔洛韋仍敏感，說明還存在另一種與ACV完全不同的作用方式。
CMV視網(wǎng)膜炎：誘導(dǎo)期，900mg，po，q12h，療程3周。維持期，900mg，po，qd，直至免疫重建(連續(xù)3～6個(gè)月CD4>150/μL，眼科檢查證實(shí)病變穩(wěn)定)。
胃腸道CMV?。?00mg，po，q12h，療程3～6周(病情嚴(yán)重或復(fù)發(fā)時(shí)考慮維持治療)。
接受腎臟、心臟和腎臟—胰腺聯(lián)合器官移植的CMV感染高?；颊叩念A(yù)防：900mg，po，qd，自移植10天內(nèi)開始，直至移植后100天。
常見可逆性粒細(xì)胞減少(對(duì)G-CSF反應(yīng)好)、血小板減少、腹瀉、惡心。偶見貧血、發(fā)熱、皮疹、頭痛、頭暈。罕見肝毒性、抽搐。
是更昔洛韋的前體藥物，口服后迅速轉(zhuǎn)化成更昔洛韋，需與食物同服。用藥期間需監(jiān)測(cè)血象；外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/μL停藥或加用G-CSF；外周血血小板計(jì)數(shù)<25000/μL或血紅蛋白<80g/L考慮停藥；有中樞神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)者避免駕駛汽車和操作機(jī)械。
2(20.5g，80mmol)、三乙胺(43.3g，428mmol)和4-二甲胺基吡啶(DMAP，47mg，0.4mmol)加入DMF(190ml)中，再滴加三苯基氯甲烷(59.5g，210mmol)的DMF溶液(190ml)，滴畢升溫至50℃，攪拌過夜。冰浴冷至10℃，攪拌2h，抽濾，濾餅用DMF(40ml)洗滌。濾液加入活性炭(2g)，攪拌2h，抽濾。濾液中緩慢滴加去離子水(220ml)，析出固體后再滴加去離子水(200ml)，攪拌過夜，抽濾，水(50ml×3)洗，95％乙醇(50ml)洗，烘干得白色固體3(36.2g，60.9％)，純度98.1％[HPLC歸一化法：色譜柱AgilentEclipseXDB-C18柱(4.6mm×150mm，5?m)；流動(dòng)相A：水，B：乙腈，梯度洗脫(0→5min：B5％；5→30min：B5％→90％)；檢測(cè)波長254nm；流速1.0ml/min；柱溫30℃；進(jìn)樣量10?l](文獻(xiàn)：收率63.2％，純度90％)，mp250～252℃。
2）N-芐氧羰基-L-纈氨酸2-[(2-三苯甲基氨基-1，6-二氫-6-氧代嘌呤-9-基)甲氧基]-3-(三苯甲基)氧基-1-丙酯(4)
N-芐氧羰基-L-纈氨酸(30.1g，120mmol)溶于二氯甲烷(60ml)，加入DCC(12.4g，60mmol)，室溫?cái)嚢?0h。減壓抽濾，二氯甲烷(30ml)洗滌，濾液減壓濃縮，得到N-芐氧羰基-L-纈氨酸酐，加DMF(60ml)溶解，加入DMAP(1.0g，8.2mmol)后，滴加3(30.0g，40.5mmol)的DMF溶液(150ml)，室溫?cái)嚢?4h。倒入去離子水(600ml)中，用乙酸乙酯(800ml)萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)和水(100ml×2)洗滌，干燥濃縮得黏稠液體，經(jīng)乙酸乙酯∶石油醚(2∶1，150ml)結(jié)晶，烘干得白色固體4(32.2g，81.5％)，純度98.8％[HPLC歸一化法：流動(dòng)相A：水，B：乙腈，洗脫梯度(0→20min：B60％→90％；20→25min：B90％)；其他與3相同](文獻(xiàn)：收率98.6％，純度93.5％)，mp180～182℃。ESI-MS(m/z)：974[M+H]+；
3）N-芐氧羰基-L-纈氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羥基丙酯三氟乙酸鹽(5)
4(30.0g，30.8mmol)溶于二氯甲烷(75ml)，冰浴降至15℃以下，滴加三氟乙酸(120ml)和二氯甲烷(50ml)的混合液，室溫?cái)嚢?6h。冰浴下倒入異丙醚(1.2L)中，攪拌2h，抽濾得白色固體5(16.4g，88.2％)，純度95.3％[HPLC歸一化法：流動(dòng)相A：水，B：甲醇，梯度洗脫(0→15min：B20％→80％，15→20min：B80％→90％，20→30min：B90％)；
4）鹽酸纈更昔洛韋
5(14.0g，23.2mmol)溶于甲醇(140ml)，滴入濃鹽酸(3.0ml)，加入10％鈀炭(1.0g)，室溫通入氫氣，常壓反應(yīng)6h，TLC[展開劑：甲醇∶二氯甲烷(1∶5)]顯示反應(yīng)完畢，抽濾，濃縮濾液，加入去離子水(10ml)和異丙醇(80ml)，升溫回流0.5h，冷卻結(jié)晶，抽濾，60℃真空烘干得白色固體1(7.1g，78.0％)。mp170～172℃(文獻(xiàn)：收率90.2％，mp170～172℃)。純度98.8％[HPLC歸一化法：流動(dòng)相A：0.1mol/L磷酸二氫銨溶液，B：甲醇，梯度條件(0→5min：B8％；5→15min：B8％→20％；15→30min：B20％→70％)；其他與3相同]，其中2含量1.0％，非對(duì)映異構(gòu)體比例1.11，符合美國藥典(USP35)要求(2含量低于1.5％，非對(duì)映異構(gòu)體比例0.8～1.2，總純度不低于97％)。ESI-MS(m/z)：355[M+H]+；1HNMR(400MHz，CD3OD)?：0.96～1.01(m，6H)，2.06～2.12(m，1H)，3.59～3.69(m，2H)，3.70～3.80(m，1H)，3.98～4.08(m，1H)，4.15～4.20(m，1H)，4.36(d，J=10.8Hz，1H)，5.61(s，2H)，7.93(d，J=13.2Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CD3OD)?：16.6，16.9，29.5，57.9，60.5，65.0，71.5，77.0，115.6，138.4，151.9，154.4，157.7，168.6。
[1] 抗巨細(xì)胞病毒藥物-更昔洛韋
[2] 鹽酸纈更昔洛韋的合成
[3] 協(xié)和抗感染手冊(cè)